有人说“PD-1多得可以用来洗澡了”，为什么全球制药巨头诺华还要砸下6.5亿美元的首付巨款获得替雷利珠单抗的国外权益？替雷利珠单抗获批了肺癌的适应症，这对百济意味着什么？替雷利珠已经进入新版医保，这对于肺鳞癌患者，又意味着什么？
2021年1月14日，百济神州宣布其自主研发的PD-1单抗（通用名：替雷利珠单抗；药品名：百泽安®）获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，可以联合化疗正式用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（以下简称“肺鳞癌”）。
在这个消息出来之后，百济神州的股价也大受鼓舞，达到新的高度。不管是发病率还是死亡率，肺癌都在癌症中排名榜首。2018年，国内约有77万肺癌新增病例，约69万死亡案例[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。非小细胞肺癌分为鳞癌和非鳞癌，常说的靶向治疗主要是用于非鳞癌。相比之下，肺鳞癌因为缺少靶向治疗所针对的驱动基因突变，治疗难度更大、预后也更差。常规的含铂化疗方案，作为晚期患者的一线治疗，疗效有限，患者的五年生存率不足5% [2]。这次国家药监局的批准，是基于一项3期临床试验的结果（RATIONALE 307研究）。试验总共入组了360例IIIB期或IV期肺鳞癌患者，对照组患者仅接受紫杉醇／卡铂化疗，替雷利珠单抗有两种化疗方案，其中一种是联合紫杉醇／卡铂治疗。因为患者既往未曾接受过治疗，所以这是一线治疗的方案。这项临床试验的结果，于2020年5月在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上首次对外公布。与传统化疗相比，替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂的方案将患者的疾病进展风险降低了48%，将无进展生存时间从5.5个月延长至7.6个月。经过替雷利珠单抗联合治疗后，73%的患者达到客观缓解，而化疗组不到50%，说明实际获益的患者数增加了近50%；患者的中位缓解持续时间达到8.2个月，比化疗组提升近2倍。同时，联合治疗组的安全性数据与已知风险相符，未出现新的安全警示。进入肿瘤免疫治疗时代之后，对于肺鳞癌的一线治疗，之前只有帕博利珠单抗（K药）在中国获得了批准。因此，替雷利珠单抗是首个获得该适应症批准的国产PD-1单抗。在此之前，替雷利珠单抗已经获得了药监局批准的两项适应症，即复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。据悉，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的两项新适应症上市申请已被NMPA受理，目前正在审评中。在去年12月进行的医保谈判中，替雷利珠单抗也获得了成功，降价进入了最新版国家医保药品目录 （全称：《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，将于今年3月1日开始实行。根据规定，国家医保能报销的费用，只覆盖替雷利珠单抗在谈判前获批的两项适应症，不过，因为替雷利珠单抗只能按降价后的价格销售，肺鳞癌患者还是可以同样享受降价福利。目前K药并未因任何适应症进入医保目录，药品的价格会影响可及性。替雷利珠单抗降价进入医保之后，将大大提高PD-1单抗治疗的可及性。从发病率看，经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌都远远低于肺癌，而且替雷利珠单抗之前获批的两个适应症，都不是一线治疗，适用人群非常有限。如今替雷利珠单抗获得肺鳞癌适应症批准，而且是一线治疗，预计将有很大的市场，加上进入医保后以价换量，将会有更多的患者能够支付治疗费用，所以百济的股价达到新的高度，反映出投资者对替雷利珠单抗的前景看好。需要指出的，虽然价格打折了，但是替雷利珠单抗的治疗效果并没有打折。恰恰相反，从目前的数据来看，替雷利珠单抗的抗癌能力得到了升级。（参看本号同期推出的长图）作为唯一在抗体Fc段进行改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗得到国际认可，即将“出海”就在2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华达成协议，将替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化授权于诺华。为此，诺华将支付给百济神州的首付款高达6.5亿美元，为迄今为止首付金额最高的国内药物授权合作项目；总交易金额超过22亿美元，这也创下了目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。目前全球已经上市了十款PD-1/PD－L1单抗，其中国内本土有四款。不仅如此，目前还有近百款PD-1/PD－L1单抗在进行不同阶段的临床试验，甚至有这样一个说法：未来“可以用PD-1/PD－L1洗澡”！在这样的情况下，为什么全球制药巨头诺华还要砸下重金与百济神州合作呢？答案其实很简单：替雷利珠单抗是目前唯一在抗体Fc段进行过基因工程改造的PD-1单抗[3]，不容易被体内的巨噬细胞所吞噬 [4]，因此可以更长时间地在体内完成抗癌任务，阻断PD-1与PD-L1的结合！
这个活性优势，让替雷利珠单抗脱颖而出！
此次百济神州与诺华合作、授权所涉及的国家，包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。双方将在上述国家对替雷利珠单抗进行共同开发，其中诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活动。此外，双方均可在全球范围内开展临床试验，以评估替雷利珠单抗联合其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合；百济神州可在北美地区共同进行产品销售，其中部分运营资金将由诺华提供。百济神州与诺华的强强联手，将使一款具备国际品质的本土抗癌新药，以更合理的价格走向全球，惠及更多患者。
1. Feng, R.-M., et al., Current cancer situationin China: good or bad news from the 2018 Global Cancer Statistics? Cancer Communications, 2019. 39(1): p. 22.
2. 许丽萍, et al., 鳞状非小细胞肺癌的病理特征和治疗药物研究进展.药学进展, 2016. 40(11): p. 818-825.3. Zhang, T., etal., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018: p. 1-12.4. Arlauckas, S.P., et al., In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med, 2017. 9(389).
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
