Front Aging Neurosci-对阿尔茨海默病Pakinson介导的线粒体自噬的系统评价
线粒体自噬可有效减轻AD的认知能力下降，但是当线粒体压力超过抗炎防御系统时，线粒体会释放更多的氧化物质，形成恶性循环，最终导致线粒体功能障碍。Parkin介导的自噬是神经细胞的自噬主要途径，自噬途径的恢复可以预防认知能力下降，甚至预防阿尔茨海默病(AD)的发生。Parkin蛋白在细胞中有维持线粒体稳态的作用，丢失会导致神经炎症和认知功能退化，有研究表明Parkin在逆转认知缺陷和预防阿尔茨海默病(AD) 方面具有主导作用。
AD的两种主要病理蛋白淀粉样蛋白β (Aβ) 和人Tau(hTau)通过多种途径干扰线粒体动力学。然而，考虑到Aβ/hTau 和Parkin之间的特定相互作用，需要特别关注这种线粒体自噬途径和AD的关系。来自伊朗德黑兰医科大学的学者发表综述描述了线粒体自噬途径与AD的关系，以及概述了增强Parkin 介导的线粒体自噬的神经保护药物。
PINK1（PTEN诱导激酶 1）是Parkin 通路的关键蛋白，由PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）诱导。线粒体损伤后，线粒体膜去极化导致胞质Parkin 以及PINK1 易位到膜上。PINK1似乎在 Parkin上游的自噬途径中具有相互作用，如对蛋白Beclin-1（参与自噬的蛋白）诱导。通过泛素化细胞内的Aβ，Parkin诱导Beclin-1依赖性途径并去除含有线粒体碎片的囊泡，同时Aβ的泛素化也阻止了细胞外斑块的形成。
最近的一项体外研究指出，淀粉样前体蛋白(APP) 和 Tau对线粒体自噬有协同作用。Tau的过表达增加了Parkin水平，防止Parkin易位，Tau蛋白破坏线粒体自噬的可能机制如图所示。
图1Tau破坏线粒体自噬的可能机制
APP裂解酶γ-分泌酶的活性位点主要由早老素1、2组成。这两种蛋白质可以独立于PTEN调节PINK1 表达，PS1对PINK 的影响也取决于γ-分泌酶活性。研究表明，APP胞内结构域 (AICD)是 γ-分泌酶中PS1切割的产物，与FOXO3一起增加PINK1启动子反式激活、mRNA表达和蛋白质表达。一般研究认为PINK1是Parkin线粒体自噬通路的上游蛋白；而有研究证明Parkin（和PARK2）可以调节线粒体自噬上游的PINK1 水平，从而在线粒体自噬过程中形成一个相互增强的循环。
图2Parkin 通过早老素 (PS)增强 PINK1的模式图
NAD 依赖性脱乙酰酶Sirtuin-1(SIRT1)通过多种机制在减轻炎症（体内加速衰老的慢性炎症）中发挥重要作用，包括PINK1/Parkin途径的线粒体自噬。
研究发现线粒体自噬是缓解认知衰退的有希望的因素，最近的研究评估了神经保护化合物和运动对Parkin介导线粒体自噬的影响。研究发现运动可以通过增加NAD 水平提高SIRT1 的功能，从而增强PINK1/Parkin 线粒体自噬。此外一些化合物也有保护作用。
白藜芦醇在AD 中的神经保护作用源于上调Parkin诱导线粒体自噬的能力；β-细辛香酮增加了PINK1、Parkin和Beclin-1的表达，也可调节线粒体自噬能力；褪黑素被证明通过增强APP/PS1 小鼠的线粒体自噬具有神经保护作用；美金刚是一种治疗AD的药物，但研究表明美金刚有助于在缺乏Parkin基因的神经元和健康对照组中恢复线粒体自噬功能，是一种独立于Parkin介导的途径。这些化合物的结构多遵循3-苯基乙烯或其生物等排体的模式，但它们的化学结构特性数据仍然缺乏。
Parkin 是一种泛素，由于线粒体自噬是细胞中一种程序化途径，因此去泛素化酶[泛素特异性肽酶(USP)] 可以作为线粒体自噬的检查点。研究发现USP30、35在调节Parkin 介导的线粒体自噬中有重要作用，线粒体融合蛋白2 (MFN2)来自一类负责线粒体内容交换的蛋白质，与Parkin易位信号的释放有关，这种易位是Parkin介导的线粒体自噬启动的标志物。
对Parkin介导的线粒体自噬的研究为改善AD或其他神经退行性变中认知能力下降提供了广阔的前景，但这方面的实验数据相当缺乏。此外，帕金森增强剂化合物的用药剂量需要仔细探讨，否则较高浓度会产生相反的结果。总之，Parkin是一种多功能蛋白，对于AD的预防有重要作用，对于Parkin蛋白与AD相互作用的研究将有助于更深入和更早地诊断阿尔茨海默病。
参考文献
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)