乳腺癌药物发展简史
前言
乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。男性乳腺癌属罕见的恶性肿瘤，约占所有乳腺癌的1%。2018年全球新确诊女性乳腺癌病例约209万，死亡人数约63万。世界各地区乳腺癌发病率各不相同，但均呈上升趋势。2015年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发的乳腺癌病例中，约3-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者有30%～40%可发展为晚期，晚期的5年生存率仅20%。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。本文着重讲述乳腺癌治疗的发展历程，涉及化疗、内分泌治疗、分子靶向及免疫疗法等，尤其针对TNBC这一未满足的临床需求，对分子靶向及免疫开发重点进行阐述。
乳腺癌流行病学分析
（1）全球乳腺癌高发
据GLOBOCAN2020年全球癌症报告显示，2020年新发乳腺癌2,261,419例，占总体癌症发病的11.7%，高居第1名，肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌紧随其后；2020年有687,111人死于乳腺癌，占总体癌症死亡的6.9%，排第5名，前4名分别是肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌。
▲图1 全球2020年女性乳腺癌年龄标准化发病率（人/100,000）地图
来源：WHO IARC GLOBOCAN 2020
乳腺癌发病率和死亡率有明显的种族差异。美国和澳大利亚乳腺癌的发病率远高于中国，2015年美、澳两国乳腺癌发病率分别为中国的4倍和3.95倍。中国乳腺癌发病率在女性癌症患者中高居第1位，近年呈缓慢上升趋势，乳腺癌发病率从2003年的21.17/100,000增长到2015年的31.54/100,000。2003-2015年各国乳腺癌发病率的变化趋势见图2。
乳腺癌在中国女性癌症中死亡率排第3名。美、澳两国的乳腺癌死亡率一直远高于中国，但近年呈明显下降趋势。2015年同比2003年，美、澳两国分别减少20.21%和19.76%。而中国乳腺癌死亡率从2003年的4.87/100,000逐步上升到2015年的6.67/100,000，升高37%。各国乳腺癌2003-2015年死亡率变化趋势见图3。
▲图3 中美澳2000-2015年乳腺癌死亡率变化趋势（1/100,000）
来源：女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2021,48(1):87-92.
▲图4 中国2003-2015年癌症五年生存率（/%）的变化趋势
来源：Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries.
Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
分析其原因，可能包括2点：一是乳腺癌早期诊断率明显高于其他妇科肿瘤，有利于患者尽早治疗；另一点是，乳腺癌的发病率高居女性肿瘤第一位，市场潜力巨大，因此成为全球肿瘤药物研发的重点。全球针对乳腺癌和女性生殖系统癌症的药物研发数量对比见图5。
▲图5 全球上市及临床在研药物数量对比
来源：Pharmacodia（不统计临床终止、无进展，临床前及更早阶段品种）
乳腺癌治疗概况
乳腺癌分型，包括HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）和TNBC（三阴性乳腺癌），各分型的人群占比为：70%、15-20%和15%。3种分型中TNBC最为凶险，虽然早期五年生存率可达85%，但是发生转移后的中位总体生存期（mOS）仅1年。TNBC既对常用内分泌治疗无效，又对HER2靶向药无效，治疗选择十分有限，所以亟需上市疗效更好的药物。
最普遍的HR+/HER2-型，I期五年生存率达99%，转移后mOS可达4-5年。早期给予内分泌治疗和化疗；晚期采用芳香化酶抑制剂联用CDK4/6抑制剂作为一线疗法（mPFS达2年)。HER2+乳腺癌患者，初期采用化疗联用HER2靶向药。HER2阳性中的HR+患者可采用内分泌治疗。针对转移晚期HER2+患者，采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作一线疗法，mPFS达1.5年。HR+/HER2+晚期采用内分泌疗法联合HER-2靶向，mPFS不足1年。
表1从发病机制、流病、预后和治疗等方面比较了乳腺癌3种分型的具体情况。
▲表1 来源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
备注：AC：阿霉素/环磷酰胺；AC-T：阿霉素/环磷酰胺—紫杉醇；TC：多西紫杉醇/环磷酰胺；TH：紫杉醇/曲妥珠单抗；AC-TH±P：阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗；TCH±P：多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗；AI：芳香化酶抑制剂
全球乳腺癌最新研究进展
乳腺癌的常规治疗，主要包括三类：一是内分泌治疗，如雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂；二是细胞毒类化疗药，包括多西他赛、环磷酰胺和阿霉素等；三是HER2靶向药，如曲妥珠单抗。其中只有细胞毒类化疗药会引发患者的骨髓抑制；他莫昔芬等激素受体调节剂，会导致极个别患者患子宫癌，且使血栓发作的风险提高2.5%；而芳香化酶抑制剂，加大了骨质疏松症相关骨折的风险。表2将三类常规治疗药从作用机制、常见副作用和非常见副作用三个方面进行了对比整理。
▲表2 来源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
01
化疗药应用进展
1975-1985年，CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶）化疗方案被应用于乳腺癌患者。1990年，研究表明AC（阿霉素/环磷酰胺）化疗方案的治疗效果与CMF等效。1998年，研究表明AC联用紫杉醇的效果优于AC单用。2006年，TC4（多西紫杉醇/环磷酰胺*4个周期）实现的PFS和OS都优于AC4（阿霉素/环磷酰胺*4个周期）。2017年，TC6非劣于各种TaxAC方案（阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇）。乳腺癌患者的化疗方案近40年的迭代史详见图6。
▲图6 近40年乳腺癌新辅助/辅助化疗方案的发展
来源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
02
内分泌治疗历史
乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史。只有激素受体（HR）阳性（雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体（PR）阳性）的乳腺癌患者才能从内分泌治疗中获益；而激素非依赖性乳腺癌患者对内分泌治疗无效。内分泌治疗主要通过降低体内雌激素水平，或者抑制雌激素的合成来达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的作用。临床上患者ER或者PR阳性程度越高，通常内分泌治疗效果越好。
最开始的内分泌治疗，为切除卵巢、肾上腺或者脑垂体等外科手术的方式。直到1977年TAM（他昔莫芬）的上市，才使内分泌治疗迈入药物治疗时代。他昔莫芬是一种雌激素受体调节剂，直接作用在雌激素受体上发挥抗肿瘤作用。随后第三代芳香化酶抑制剂（以来曲唑、依西美坦为代表）和雌激素受体下调剂药物（SERD）（如氟维司群）的上市，标志着内分泌治疗进入黄金期。图7标记了内分泌治疗百年发展史的主要里程碑事件。
▲图7 乳腺癌内分泌治疗近百年发展史
美国SEER数据显示，ER+乳腺癌患者5年后复发和死亡风险依然较大，50%的复发和67%的死亡发生在5-15年。2009年，邵志敏教授针对2200多例中国人群ER+早期乳腺癌术后复发高峰进行了研究，发现复发高峰出现在第2年和第9.5年。术后仅5年的内分泌治疗无法覆盖ER阳性乳腺癌5年后的复发高峰。临床研究表明，化疗后停经半年以上的患者OS明显改善，相对复发风险下降30%，相对死亡风险下降24%。因此，通过抑制卵巢功能使病人进入绝经状态可以实现生存获益。2014年一项SOFT研究结果的公布，确立了OFS（卵巢功能抑制）+TAM（他昔莫芬）/AI（芳香化酶抑制剂）在早期HR+中高危乳腺癌的金标准治疗地位。
帕博替尼于2016年获批上市，用于HR+/HER2阴性乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，与单纯的内分泌治疗相比显著提高了晚期乳腺癌的疗效，突破了无进展生存的2年关卡，标志着乳腺癌内分泌治疗靶向时代的到来。
03
靶向治疗
HER2阳性靶向疗法
▲图8 近20年上市HER2靶向乳腺癌时间轴
来源：FDA/NMPA及公开信息整理
HR+/HER2阴性靶向疗法
辉瑞研发的帕博替尼，是全球首款上市的CDK4/6抑制剂。它于2015年获得美国FDA的批准，联合来曲唑用于HR+/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。联用组中位PFS达20.2月，来曲唑组中位PFS为10.2月。帕博替尼通过抑制CDK4/6活性，来抑制细胞DNA的合成进而阻断细胞由G1期进展到S期。
奥拉帕尼，是阿斯利康研发的一款PARP抑制剂，于2018年初获得美国FDA的上市批准，用于治疗携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌。约20%-25%的遗传性乳腺癌患者和5%-10%的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。
表3整理了近10年上市的CDK4/6、PARP、HER2靶向药物，获批上市的适应症和疗效。
▲表3 来源：FDA批准review
NR，未到达；MBC，转移性乳腺癌；IDFS：无侵袭性疾病生存期，从随机分组到首次治疗失败（局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡）的时间。DFS：无病生存期，为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。
缺少靶向药、预后极差的晚期TNBC
乳腺癌的三种分型中，晚期TNBC的中位OS只有1年左右。晚期转移性TNBC的一线疗法，目前不涉及任何靶向药和免疫疗法，只包括常见化疗药，如紫杉醇类和铂类，能达到的ORR只有30%左右。而HR+/HER2-分型晚期乳腺癌患者，采用AI联合CDK4/6抑制剂作为一线疗法，能获得近60%的ORR，超2年的中位PFS。HER2+分型的晚期乳腺癌患者，采用化疗+HER2靶向作一线的ORR高达80%。因此，TNBC晚期转移性患者，存在着极大的临床需求，以进一步的提高患者的ORR和生存期。
▲表4 来源：Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
备注：MBC：转移性乳腺癌；AI：芳香化酶抑制剂
TNBC---仍未满足的临床需求
01
TNBC靶向疗法进展
TNBC的病理类型通常为基底样型，具有较强的侵袭性，于诊断后3年即可出现远处复发峰值。gBRCA1/2突变（生殖系BRCA1/2突变）在TNBC中占比15%，因此DNA修复缺陷可能成为TNBC患者的潜在治疗靶点。PARP抑制剂利用DNA修复缺陷选择性致死同源重组修复缺陷的细胞，尤其针对BRCA1/2突变的患者。PARP抑制剂Olaparib已被证实对gBRCA突变的肿瘤（乳腺癌和卵巢癌等）有效，但是其是否可用于非gBRCA突变相关的晚期TNBC患者仍有待临床研究。
目前PARP抑制剂与化疗、免疫抑制剂及其他靶点（如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、热休克蛋白90（Hsp90）、P13K/AKT/mTOR等）抑制剂联合治疗TNBC的临床研究正在开展。
PARP抑制剂与化疗的联用
Veliparib（维拉帕利），是由Abbvie开发的一款临床在研PARP抑制剂，目前处于临床三期。此前开展了一项二期临床（NCT02595905），旨在研究顺铂±维拉帕利治疗转移性TNBC和BRCA突变的乳腺癌的疗效和安全性。
PARP抑制剂是BRCA突变相关转移性乳腺癌（MBC）的有效抑制剂。目前还没有研究评价PARP联用铂类化疗治疗BRCA野生型（wt）TNBC的疗效。有近一半的BRCA wt-TNBC表现出同源重组缺陷（HRD），导致BRCA样表型，可能使其对PARP抑制剂敏感。该试验比较了gBRCA+、BRCA样和非BRCA样3组MBC使用顺铂+维拉帕利或安慰剂的疗效。共入组248/335名受试者，均为晚期TNBC患者，其中包括37名gBRCA阳性、101名BRCA样型、110名非BRCA样型。结果显示：gBRCA+组，PFS得到改善，但是不具有统计学意义；BRCA样组，联用PARP后mPFS得到改善（5.7月vs4.3月），mOS提高（13.7月vs12.1月），ORR增高（45%vs35%）。非BRCA样组联用PARP后并无PFS获益，同样未分类组（75名缺乏生物标记物检测）也没有PFS获益。联用PARP后，3/4级中性粒细胞减少（46%vs19%）和贫血（23%vs7%）发生率增高。因此，铂类+PARP抑制剂在TNBC治疗中的联合用药有待于进一步临床探索。
PARP抑制剂与PD-L1的联用
Dana–Farber癌症中心的一项研究表明，在BRCA缺陷TNBC模型中，PARP抑制剂的功效依赖于瘤内STING通路激活诱导的CD8+T细胞募集。这一发现为联合PARP抑制剂与免疫疗法治疗TNBC提供了理论基础。
一项名为DORA的二期临床（NCT03167619）正在进行，旨在评估Durvalumab（上市PD-L1）联合Olaparib（首个上市PARP抑制剂）对比单药Olaparib作为铂类敏感晚期TNBC的维持治疗。主要终点为PFS，次要终点为OS和ORR。我们可关注后续的试验进展。
TROP-2是从人滋养层细胞中发现的一种跨膜糖蛋白，参与细胞内的多种信号通路。TROP-2在胚胎器官的发育过程中起着重要的作用，但同时它也是一种与恶性肿瘤的发生、侵袭和转移有关的癌基因。TROP-2在乳腺癌、结肠癌、食管鳞状细胞癌等上皮细胞癌中过度表达，但在正常组织中低表达。因此可以作为TNBC等上皮细胞癌的天然候选靶点。
TROP-2以广泛异质的方式存在于乳腺癌肿瘤细胞内，它的信号功能通过抗体介导的细胞表面分子交联或通过膜内切割激活。TROP-2激活状态是乳腺癌肿瘤进展的关键决定因素，是乳腺癌患者生存的有力指标。研究发现细胞膜定位和成熟糖基化的TROP-2与癌症患者生存率的降低有关，而细胞内滞留的TROP-2与疾病复发率的降低和生存率的提高有关。
2020年美国FDA批准上市了一款靶向TROP-2的ADC药物，用于转移性TNBC的三线疗法，即Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy）。它是Immunomedics公司（被吉利德收购）原研的一款ADC药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgGl抗体与伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。
一项国际多中心临床试验（ASCENT：NCT02574455)，将Trodelvy与艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨做对照比较疗效和安全性。结果显示，Trodelvy优于化疗药，延长了mPFS（4.8 vs 1.7月）和mOS（11.8 vs 6.9月）。Trodelvy针对HR+/HER2阴性乳腺癌的临床TROPICS-02处于三期，HER2阴性乳腺癌临床（SASCIA）正在进行中。全球范围内以TROP-2为靶点的抗体和ADC等多种药物正处于研发中。
▲表5 来源：FDA批准review
NR，未到达；MBC，转移性乳腺癌；IDFS：无侵袭性疾病生存期，从随机分组到首次治疗失败（局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡）的时间。DFS：无病生存期，为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。
c. CDK4/6抑制剂
CDK4/6抑制剂极大提升了HR+/HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，帕博替尼的获批上市标志着乳腺癌从内分泌治疗时代正式进入靶向联合内分泌疗法新时代。截至目前，全球共上市了4款CDK4/6抑制剂（见表3），其中只有Trilaciclib正在开展针对TNBC的三期临床。
Trilaciclib于2021年2月获批上市，用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受化疗时出现的骨髓抑制频率。它是全球首个且唯一的在化疗期间保护骨髓和免疫系统功能的预防性给药。美国FDA于同年7月授予Trilaciclib与化疗联用治疗局部晚期或转移性TNBC的快速通道资格。一项双盲、国际多中心、安慰剂对照的三期临床试验（NCT04799249）正在开展，旨在评价Trilaciclib在一线或二线接受化疗（吉西他滨和卡铂）的不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效（二线化疗指之前接受了PD-1/L1的免疫治疗）。预计2024年10月完成。此前完成的二期临床（G1T28-04）结果显示，Trilaciclib联用化疗治疗转移性TNBC患者的mOS，相较于化疗单用时显著提高（19.8vs12.6月）。先声药业于2020年获得了该品种在大中华地区的开发及商业化权利，交易总额达1.7亿美元。Trilaciclib针对TNBC的三期临床如果取得成功，将会开启CDK4/6抑制剂在TNBC领域的新篇章。
国内CDK4/6抑制剂在研的药企，涉及恒瑞、嘉和药业、贝达药业，翰森药业和正大天晴等。其中恒瑞的SHR6390（通用名：Dalpiciclib）已提交上市申请，适应症为联用氟维司群治疗HR+/HER2阴性的、经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌。嘉和药业获批了2项三期临床，一项是一线联用来曲唑治疗既往未经治疗的HR+/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，另一项是二线联用氟维司群治疗经过内分泌治疗后进展的HR+/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，计划于2021年底完成首位患者入组。由于我国乳腺癌HR+/HER2阴性分型患者的占比最高，超60%，而美国已批准了3款CDK4/6抑制剂用于此分型乳腺癌患者的治疗。所以目前国内药企针对CDK4/6抑制剂开展的乳腺癌临床集中在HR+/HER2阴性分型，还不涉及TNBC。
寻找有前景的靶向疗法，仍然是TNBC 临床治疗领域的重要挑战。理论上多种分子靶向疗法均对TNBC具有活性，包括WNT/β-catenin 通路、Hedgehog 通路、PI3K/AKT/mTOR等。
▲图10 与TNBC有关的分子信号通路、潜在靶点及靶向治疗药物
来源：三阴性乳腺癌的精准治疗药物研究进展. Chinese Joumal of Phannaceuticals 2020, 5l (10)
02
TNBC免疫疗法研究进展
a. PD-1/L1 疗法
晚期TNBC较其他分型乳腺癌的治疗手段少、生存期短、预后差。TNBC肿瘤细胞上存在PD-L1高表达，PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞相关，并且结合其受体PD-1来参与免疫。免疫疗法如PD-1/L1单抗有望延长晚期TNBC患者的生存时间，但是多项临床研究发现PD-1/L1抑制剂单药治疗的有效率较低。而免疫疗法与化疗的联用能够显著提高单用化疗时的疗效。晚期TNBC患者中，PD-L1阳性占比约40%，即40%的TNBC患者理论上可以从免疫治疗中获益。
PD-1单抗K药（Pembrolizumab）治疗此前接受过化疗的TNBC患者，PD-L1阳性（CPS≥10）组，与化疗对照的ORR为：17.7%vs9.2%；mOS为12.7月vs 11.6月。K药单用治疗TNBC，与化疗药相比并没有显著提高患者的总体生存期。随后，默沙东开展了K药联合化疗药在TNBC的三期临床。最终于2020年11月K药获得美国FDA的上市批准，联合化疗一线治疗局部复发不可切除的PD-L1阳性（CPS≥10）的转移性TNBC。此次批准主要根据KEYNOTE-355临床试验（NCT02819518）的阳性结果。K药联用化疗与安慰剂联用化疗作对照，mPFS得到改善：9.7月vs5.6月。
另外，2021年7月底，默沙东宣布美国FDA批准K药联和化疗用于高危早期TNBC患者术前的新辅助治疗，且术后单用K药作辅助治疗。这是全球首次批准治疗高危早期TNBC的免疫疗法。此次批准主要基于一项三期试验（KEYNOTE-522），结果表明K药联用化疗在未经治疗的高危早期TNBC患者中的疗效明显优于单用化疗。K药联用组与化疗单用组相比，病理完全缓解率（pCR）提高：63%vs55.6%；无事件生存期（EFS）显著延长，将疾病进展风险降低了37%。
早在2019年3月，基因泰克研发的Tecentriq（Atezolizumab，PD-L1）联合Abraxane（白蛋白紫杉醇），获得美国FDA的上市加速批准，治疗PD-L1阳性、不可手术切除的、局部晚期或转移性TNBC。此次获批主要基于IMpassion-130（NCT02425891）临床试验，在PD-L1（IC≥1%）患者中PD-L1与Abraxane的联用，与Abraxane对比延长了mPFS，使得mOS显著提高（mPFS：7.4月vs4.8月；mOS：25.4月vs17.9月）。
然而，2020年8月冲击一线疗法的IMpassion131临床三期试验，最终以失败告终。结果显示，在PD-L1阳性患者群体中Tecentriq+紫杉醇方案与安慰剂+紫杉醇相比，在PFS方面没有达到统计学意义的改善。
2020年6月，罗氏针对早期TNBC患者的三期临床IMpassion031到达主要终点。Tecentriq+化疗（包含Abraxane）方案用于新辅助（术前）治疗时，与安慰剂+化疗方案相比病理完全缓解率（pCR）显著提高（不论PD-L1的表达如何）。
表6归纳了K药和Tecentriq针对TNBC已完成的三期临床试验方案和临床结果。
表7归纳了K药和Tecentriq针对TNBC正在开展的三期临床的试验方案及终点。大多为免疫疗法与多种化疗方案联用作辅助疗法，或者晚期转移性TNBC的治疗；个别试验中，免疫疗法在联用化疗的基础上，联用了小分子靶向药，如奥拉帕尼（PARP抑制剂，已上市）和ipatasertib（AKT抑制剂，三期）。
▲表7 来源：REF
备注：PXL：紫杉醇；nab-PXL：白蛋白结合型紫杉醇；AC：多柔比星+环磷酰胺；EC：表柔比星+环磷酰胺；FEC：氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺；dd：剂量密度，指在短间隔内给予一种或多种化疗药物；PFS：无进展生存期；OS：总体生存期；pCR：病理完全缓解；EFS：无事件生存率；IDFS：无浸润性肿瘤复发生存率。All：所有受试者。
乳腺癌TNM分期是指：T指原发肿瘤，T2即肿瘤最大直径大于2cm，但小于5cm；T3即肿瘤最长径超过5cm；T4：不管原发肿瘤大小，直接侵犯胸壁或皮肤。N是指局部淋巴结、腋窝淋巴结是否有侵犯，N0指没有侵犯；N1指同侧腋窝淋巴结有转移；N2指同侧腋窝淋巴结出现相互融合；N3指出现了同侧锁骨下淋巴结转移。M指的是最远处转移的情况，M0指无远处转移；M1指有远处转移。
最新研究表明抗血管生成药物不仅可以抑制肿瘤生长，还可以增强免疫治疗的疗效。抗血管增生类靶向药与PD-1/L1抑制剂联用治疗具有协同增效性，有望给晚期TNBC患者提供一种新治疗方案，改善患者的预后。2020年5月，全球首个免疫疗法联合抗血管增生药物治疗TNBC的临床二期试验取得了阳性结果。此项试验（NCT03394287）在中国中山大学孙逸仙纪念医院进行。结果显示，卡瑞利珠单抗（恒瑞PD-1，已上市）联合阿帕替尼（VEGFR-2抑制剂）可以让晚期TNBC患者显著获益：ORR为43.3%，DCR为63.3%，PFS达到3.7个月。当排除中途退出、不可评估的患者后，ORR达46.4%。据文献统计，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗TNBC疗效并不理想，ORR仅为5.2%~18.5%。因此，此项临床的结果显示免疫疗法联用抗血管增生药物在TNBC的治疗上增效显著。
CD47（白细胞分化抗原47），属于免疫球蛋白超家族成员。研究表明CD47在多种肿瘤细胞中高表达，并且在多种恶性肿瘤中CD47过表达与预后不良相关。CD47又被称为整合素相关蛋白，与PD-1/L1同为肿瘤免疫疗法靶标。区别在于：CD47抗体调节巨噬细胞，而PD-1抗体调节T淋巴细胞。CD47通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。因此靶向CD47的抑制剂，可通过激活巨噬细胞来激活先天免疫，同时激活特异性CD8+T细胞以激活适应性免疫系统，发挥双重作用。CD47的信号通路见图11。目前靶向CD47 的抑制剂主要包括单抗、双抗、核酸类药物与小分子抑制剂等。
由于CD47在红细胞和大多数肿瘤细胞的表面高表达，CD47抗体发挥抑制肿瘤细胞功能的同时，也会损害红细胞进而导致严重的贫血等副作用。因此，如何在最大限度杀伤肿瘤细胞的同时保护红细胞是CD47抑制剂抗肿瘤治疗急需攻克的难题。目前可通过构建CD47低亲和力+肿瘤特异性抗原高亲和力双抗（如信达在研的CD47/PD-L1双抗产品IBI322，临床一期；宜明昂科国内获批临床的CD47/HER2双抗产品IMM2902），与低剂量抗CD47单抗清除老化红细胞等方法降低抗CD47疗法对正常细胞的损伤。目前全球范围内虽然没有CD47抑制剂获批上市，但是有近50个靶向CD47的疗法在研，CD47在肿瘤免疫疗法中具有极大潜力。
TNBC预后极差，是乳腺癌中最易致死的一种分型。研究发现，TNBC肿瘤细胞中CD47的表达明显高于其他亚型的乳腺癌。因此CD47是一种潜在的抗TNBC靶标。Magrolimab是一种靶向CD47的单克隆抗体，它最早由Forty Seven研发。因其在2019年亮眼的MDS（骨髓增生异常综合征）临床数据，给CD47的抗肿瘤开发带来新希望。吉利德更是于2020年以49亿美元的高价收购了Forty Seven。目前该品种针对MDS的研究处于临床三期。吉利德于2021年开展了针对转移性TNBC的临床二期试验（NCT04958785），旨在评价Magrolimab联用化疗药（白蛋白紫杉醇或紫杉醇）与化疗单用做对照的疗效和安全性。计划招募110人，目前尚未招募。主要终点为PFS，预计2024年完成试验。
国内在研的CD47抑制剂产品种类包括单抗、双抗及融合蛋白等，公司涉及信达、恒瑞、天境生物、再鼎医药、尚健生物及宜明昂科等。但目前均未开展针对乳腺癌的临床研究。我们可持续关注CD47抑制剂在TNBC的临床进展。
国内本土乳腺癌药物研究进展
TNBC是乳腺癌最为凶险的分型，患者预后极差。紫杉醇和铂类等化疗药以及与部分免疫疗法联用是目前TNBC的临床用药。但是TNBC患者化疗药的ORR只有30%左右，晚期转移患者的整体生存期只有1年，因此TNBC仍然有巨大的临床需求，以更进一步的提高患者的生存期和改善预后。
国内乳腺癌创新药临床管线，主要围绕在：PD-1/L1等免疫疗法、HER2靶向抗体药物（ADC及双抗），抗血管增生类药物和TROP-2等靶向疗法等。
PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗TNBC的ORR低于20%，因此其与其他药物的联用成为TNBC免疫疗法开发的主要趋势。
国际上获批上市治疗TNBC的免疫疗法，均为PD-1/PD-L1与化疗药的联用。2019年罗氏的PD-L1（Tecentriq）联用白蛋白紫杉醇获批治疗PD-L1高表达的晚期TNBC。2020年底默沙东的PD-1抗体（俗称K药）联用化疗获批治疗局部晚期不可切除的PD-L1阳性TNBC，后于2021年7月底获批联用化疗用于未经治疗的高危早期TNBC患者的新辅助治疗。国内的免疫疗法开发也紧跟国际趋势。以信达、百济神州等为代表的本土药企，围绕着乳腺癌进行了免疫疗法的多项临床开发布局。其中不乏通过联用化疗药或HER2-靶向药冲击特定分型的一线疗法。表8概括了国内本土针对TNBC所进行的免疫疗法单用或者联用开发的竞争格局。
▲表8 来源：ChiCTR中国临床试验注册中心，及其他公开信息，品种或有遗漏，欢迎读者补充交流
备注：DLT，剂量限制性毒性；RP2D，二期推荐剂量；MTD，最大耐受剂量。
目前国内共上市了4个自主研发的PD-1单抗。其中只有恒瑞和君实针对自家上市的PD-1进行了TNBC临床布局。君实生物和石药集团共同开展了一项三期临床，旨在研究JS001(特瑞普利单抗)联用白蛋白紫杉醇用于一线TNBC疗法的有效性和安全性。恒瑞针对TNBC开展了2项三期临床和1项1b期，分别为：卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+阿帕替尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+氟唑帕利。阿帕替尼（VEGFR2）和氟唑帕利（PARP）均为恒瑞自主研发在国内上市的品种。预计2年内或能迎来国内PD-1疗法在TNBC领域的突破。
由复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队开展的一项二期试验（FUTURE-C-plus，NCT04129996），针对恒瑞的两个品种法米替尼、卡瑞利珠单抗，与化疗作联用一线治疗免疫调节型TNBC。共入组了48名受试者，为初治免疫调节型（IM亚型，即CD8阳性）不可切除的局部晚期或转移性TNBC。其中39例达到客观缓解，其中5例CR，34例PR；ORR高达81.3%，中位应答时间为1.8个月。这是迄今为止晚期TNBC一线治疗观察到的最高ORR数值。在此项针对免疫调节型晚期TNBC试验中，法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇表现出颇具潜力的疗效和安全性。另一项针对此联用组合的对照试验FUTURE-SUPER正在开展中。
针对PD-L1抗体，国内药企正大天晴、康宁杰瑞、来凯医药和智翔进行了TNBC开发临床布局。正大天晴已经开展了一项定位于一线TNBC的三期临床，即TQB2450（PD-L1）联用安罗替尼与白蛋白紫杉醇作对照。TQB2450还没有获批上市，而安罗替尼是正大天晴研发的一款多靶点激酶（VEGFR/PDGFR/FGFR/c-Kit）抑制剂，已在国内获批上市治疗NSCLC。来凯医药和智翔开展的TNBC临床处于二期，稍落后于正大天晴。来凯医药的开发策略是：PD-L1+化疗+AKT抑制剂。AKT抑制剂在全球范围内并没有上市药物。来凯医药联用的AKT抑制剂Afuresertib，由葛兰素史克原研，授权来凯医药开发，目前处于临床二期（卵巢癌）。
康宁杰瑞的双抗KN046，特异性靶向PD-L1和CTLA-4。国际上并没有PD-L1/CTLA-4双抗获批上市，且国内目前只有康宁杰瑞进行了TNBC的临床布局，此前开展了一项1b/2期临床，KN046单用或者联用白蛋白紫杉醇冲击TNBC的一线/二线疗法。除了KN046，康宁杰瑞管线中还有一款HER2双特异性抗体（KN026），在针对HER2阳性乳腺癌作临床开发，目前处于临床二期。因此，康宁杰瑞有希望实现双抗在乳腺癌领域的新突破。
HER2靶向抗体药物，自曲妥珠单抗1998年上市以来，一直在HER2阳性乳腺癌的治疗中占据着主导地位。2013年随着首个HER2-ADC品种T-DM1在美国的获批上市，揭开了乳腺癌ADC市场的新篇章。经过8年时间的努力，国内本土自主研发的HER2-ADC药物RC-48也顺利在国内获批上市用于胃癌的3线治疗。其针对HER2+乳腺癌的1b期试验也取得了积极结果，目前已经开展了与标准化疗药作头对头的三期临床。至此乳腺癌的HER2-ADC领域掀起了前所未有的新浪潮。表9整理了HER2-抗体乳腺癌的竞争格局。
▲表9 来源：Cortellis数据库，不包括临床终止及无进展品种，不涉及临床前较早期开发品种，或有遗漏，欢迎读者交流补充。
Enhertu（DS-8201）是全球上市的第二款HER2靶向ADC品种。由阿斯利康和第一三共制药共同研发，于2019年底获得FDA批准上市用于乳腺癌的3线及后线治疗。此次获批基于的临床指标为：ORR60.3%，mDOR：14.8月。在2021年ASCO大会上Enhertu更进一步的疗效终点被公布，即mOS达24.6月，mPFS达19.4月。其mPFS结果远超T-DM1即：19.4月vs9.6月（DS-8201vsT-DM1)。
RC48（维迪西妥单抗）是国内自主研发上市的首个ADC药物。它于2021年6月获批上市用于胃癌的3线治疗。荣昌生物针对RC48开展了多项临床研究，囊括了胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌，肺癌等。荣昌生物在2021年ASCO大会上公布了乳腺癌一期的临床结果。1期HER2阳性乳腺癌受试者的低中高三个剂量组的ORR分别为：22.2%、42.9%、40%；mPFS分别为4个月、5.7个月和6.3月。HER2低表达组的ORR：39.6%；mPFS达5.7月。目前正在开展一项三期临床，与紫杉醇/多西紫杉醇/长春瑞滨/卡培他滨等标准疗法作对照，针对晚期乳腺癌（包含HER2低表达）患者的后线治疗。我们可持续关注三期临床进展，荣昌生物的RC48不仅填补了国内自主研发的ADC药物在胃癌市场的空白，也有潜力填补后线HER2阳性乳腺癌和HER2低表达的临床空白。
东曜药业针对TAA-013品种开展了一项三期临床，拉帕替尼联合卡培他滨作对照组，在经曲妥珠单抗治疗失败、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的有效性和安全性。东曜药业此前在2020年12月的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上发布了该品种的一期临床（CTR20181642）结果。结果显示TAA013安全耐受性良好，在接受过多线抗HER2靶向药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者中看到了初步的疗效：3.6m/kg的剂量下，ORR为10%，DCR达70%，mPFS超过5个月，1例受试者治疗已经超过500天。
新码生物、科伦药业和上海美雅珂生物的进度相似，均处于临床二期。临床前阶段的ADC品种研发公司，涉及嘉和生物、安科生物、海正药业、天广实生物和齐鲁制药等。预计未来2年会迎来HER2-ADC品种在国内的上市高峰。
国内目前有2家药企在乳腺癌管线布局中涉及HER2双特异性抗体品种，即康宁杰瑞和百济神州。康宁杰瑞有一款自主研发的HER2双特异性抗体KN-026，目前有3项乳腺癌的临床试验，涉及了HER2阳性、HER2低表达的2线或后线疗法，以及HER2阳性早期和晚期乳腺癌的新辅助疗法。2020年6月9日，江苏康宁杰瑞生物制药有限公司与赛诺菲(中国)投资有限公司订立独家选择权协议以进行战略合作，通过联合赛诺菲的产品泰索帝（多西他赛注射液），以推进KN026的临床研究。江苏康宁杰瑞负责正在进行的KN026临床试验以及KN026和泰索帝的新联合研究，由赛诺菲提供泰索帝以进行HER2阳性乳腺癌临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可权。
值得关注的是，康宁杰瑞管线中另一个双抗品种KN046 (PD-L1/CTLA-4)，正在开展一项1b/2期临床，旨在单用或者联用白蛋白紫杉醇冲击TNBC的一线/二线疗法。而两个双抗品种KN-026与KN046的联用治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的二期临床正在进行中。至此，康宁杰瑞围绕乳腺癌的管线布局已初步构成，有望打破双抗产品在乳腺癌治疗领域的空白。
百济神州同样重视双抗产品的开发，先后从Zymeworks公司引进了两款HER2抗体品种：ZW25（Zanidatamab，HER2双抗）和ZW49（Zanidatamab zovodotin，HER2双抗ADC）。ZW25在美国已开展了针对HER2阳性、HR阳性乳腺癌的2a期临床，旨在评价其与帕博西尼和氟维司群联用的疗效和安全性；而在国内百济神州目前只开展了针对胃癌的1/2期临床。ZW49针对HER2阳性晚期实体瘤的一期临床，由百济神州在国内开展。
不管是康宁杰瑞自主研发的双抗，还是百济神州引进的双抗，目前均没有在国际上获批上市。并且全球范围内也都没有HER2双抗的获批上市。因此，在全球范围内两家公司针对乳腺癌作的双抗布局，都居于领先地位。在两家公司的引领下，乳腺癌治疗的下一个重磅品种极有可能在HER2双抗领域诞生。
此外，宜明昂科研发了全球首款靶向CD47/HER2双抗产品IMM2902，于2021年6月底在国内获批临床。IMM2902基于mAb-Trap技术平台开发，通过HER2的高亲和力优先与肿瘤细胞结合，同时避免其与红细胞结合而导致的副作用。这是目前药企为了规避CD47抗体药物血液毒性的主要开发策略之一。IMM2902主要的适应症包括HER2阳性乳腺癌、胃癌、肺癌等实体瘤，目前还未开展针对乳腺癌的临床试验。
综上，国内众多生物技术公司加入HER2抗体在乳腺癌领域的战局，但是开发风险依然较大。至今国内本土研发的ADC药物只有荣昌生物1家获批上市。然而终止开发的ADC品种多不胜数。2021年初百奥泰宣布终止HER2靶向ADC药物BAT8001的临床开发。它采用的定点偶联技术不同于T-DM1。它的研发进度曾经甚至超过了荣昌生物的RC-48，成为首个开展乳腺癌三期临床的ADC药物。但是三期临床显示，BAT8001相比对照组（拉帕替尼+卡培他滨）没有达到预设的优效目标。该品种研发投入破2亿元人民币。它的失败给其他ADC研发药企带来了很大的警示作用。但是国际上已经有2款HER2靶向ADC获批上市治疗乳腺癌，并且HER2靶点在乳腺癌领域已经有超过20年的历史。因此在技术工艺过关的前提下，国内或将迎来基于HER2靶向抗体的多特异性产品在乳腺癌领域的破冰。
全球目前只有1个靶向TROP-2的ADC获批上市，用于治疗TNBC。表10整理了国内靶向TROP-2的ADC的竞争格局。
▲表10 来源：Cortellis数据库及公开信息整理，不包括临床终止开发及临床前较早期开发品种。如有遗漏，欢迎读者补充交流
全球范围内TROP靶向药物，只有1个品种获批上市，即Sacituzumab govitecan。云顶新耀于2019 年以8.35 亿美元，获得了该品种大中华区、韩国及部分东南亚地区的独家权益。目前正在进行一项针对TNBC的单臂二期临床试验，入组受试者为既往接受过至少2线治疗。针对HR+/HER2阴性晚期乳腺癌的三期试验，旨在比较其与医生选择治疗（TPC）的疗效和安全性，定位仍然是3线。其针对尿路上皮癌患者的三期临床正在进行中。该品种此前已经获得美国FDA的批准上市治疗TNBC，因此预计在不久的将来能实现在国内的上市。
国内针对TROP-2抗体作自主研发的药企中，科伦制药进度最快，目前已进入临床二期。杭州多禧生物和君实生物联合开发的DAC-002已进入临床一期。复宏汉霖、启德医药、东曜药业和复旦张江生物医药等公司研究的TROP-2品种处于早期临床前阶段。作为一个已得到上市药物验证的靶点，国内在未来几年或将迎来TROP-2在TNBC领域的新高峰。
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