尼松和平奇的药理学故事：COX理论的变迁与新认知！

在我们日常饮食中的脂肪酸，不仅和心血管疾病有相关性，也是人体的自体活性物质——二十碳烯酸(花生四烯酸)的重要合成原料。二十碳烯酸所诱导的生理功能目前发现主要有两条通路：

一、 人体内的环氧加酶(COX酶)可以诱导花生四烯酸生成前列腺素(PG)，从而会引起疼痛、发热、血管的收缩和扩张、抑制胃酸分泌等作用；也会通过血小板TAX2合酶生成强效的血管收缩剂血栓素A2(TAX2)。因此临床上应用的NSAIDs(非甾体解热镇痛抗炎药)通过抑制COX酶而具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板等作用。

二、 白细胞所含的5-脂氧酶和12-脂氧酶，可以诱导花生四烯酸生成白三烯类物质，这类物质会起因炎症、血浆渗出、支气管平滑肌收缩作用。临床上应用的白三烯受体拮抗剂孟鲁司特(平奇)则是另外一条途径的抗炎药，常用于哮喘、鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的治疗!

二十碳烯酸的发现历史

1930 美国两位妇科学家 Kurzrok 和Leib发现人类子宫接触到人的精液后能产生收缩和松弛!几年后， 英国的Goldblatt 和瑞典的 von Euler 分别报道精液和附属平滑肌生殖腺有平滑肌收缩和血管减压作用。1962 前列腺素E1和前列腺素F1ɑ的化学结构得到确定。1971 发现阿司匹林等非甾体抗炎药能抑制前列腺素的合成。1975年TXA2、1976年PGI2和1983年LTs的发现，人类才证实前列腺素类只是一类生理活性的花生四烯酸代谢产物!

COX理论的认知与变迁

传统的理论认为COX酶分为COX-1和COX-2两种同工酶，COX-1酶为结构型，主导生理功能，COX-2酶为诱导型，主导炎症。在过去的一段时间内，人类应用选择性COX-2抑制剂(昔布类)较多，认为它们胃肠道不良反应小，很安全。

然而，英国药品和健康产品管理局(MHRA)2005年2月发布了有关COX-2抑制剂(塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布)有增加心血管不良事件风险的信息。默沙东公司2004年9月主动从全球撤回罗非昔布。帕瑞昔布具有潜在致死的皮肤反应(多样型红斑，剥脱性皮炎，和皮肤粘膜眼综合征)。如果心肌梗死病史的患者使用罗非昔布或塞来昔布这两种选择性COX-2抑制剂之一，则再次发生心梗的风险增加！

另外，从疗效上，COX-2抑制剂止痛效果并不优于非选择性COX抑制剂。例如：40mg帕瑞昔布(特耐)术后止痛效果并不优于30mg酮咯酸(尼松针)，而安全性相当!

这就让我们回归到了对COX理论新的认知，即COX-1和COX-2均有结构型和诱导型，而且有COX-3的存在，甚至COX-4在等待我们去发现!

因此，我们相信，大多数疼痛，如要获得最大镇痛效果，似乎必须同时抑制两种COX同工酶，研究发现非选择性COX抑制剂镇痛活性大于选择性COX-2抑制剂!这也是为什么非选择性COX酶抑制剂酮咯酸氨丁三醇(尼松)镇痛效果优于某些选择性COX抑制剂的原因!

参考文献：

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