肺神经内分泌细胞与支气管哮喘
支气管哮喘（哮喘）是全球关注的公众健康问题之一。近来，哮喘患病率在我国有明显的增加。2019年一项全国性的调查结果显示，我国哮喘的人群患病率约为4.2%。如何治疗和管理这些患者是我国的医疗卫生事业面临的难题。因此，进一步揭示哮喘的发病机制是研究的关键所在。
目前哮喘的发病机制尚未完全阐明，本文主要阐述了肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cell，PNEC）在哮喘发生发展中的作用。
一、肺神经内分泌细胞介绍
PNEC是肺组织中一群数量较少，内胚层来源的细胞，与纤毛细胞、杯状细胞、基细胞、刷细胞等共同构成气道上皮，分布于鼻部呼吸道上皮、咽部黏膜组织以及从气管到终末细支气管的全部呼吸道，约占气道细胞总数的1%。电镜下，PNEC呈烧瓶状，基底部紧贴基底膜，顶端可伸入气管管腔，多以单个细胞形式存在，或是多个细胞聚集形成神经上皮小体（neuroepithelial body，NEB），两者被合称为PNEC系统。在气道上皮中，PNEC系统是唯一受神经支配的细胞群体，受结状神经节发出的传入神经元和传出神经元支配，并能作为化学感受器接受各种刺激。
PNEC系统在肺内的功能尚未被完全阐明。目前较为公认的功能有：（1）PNEC是肺上皮中最早特化的细胞，能够参与调控肺的发育。（2）PNEC作为化学感受器，能够感受低氧、高碳酸血症以及尼古丁，并通过传入神经冲动调节呼吸及气道的其他功能。（3）近来发现，PNEC分泌的神经肽、神经递质等物质，能够作用于支气管平滑肌，调节气道反应，在气道的神经免疫中发挥重要的调节作用。（4）PNEC对气道具有保护作用，并且具有一定的干细胞潜能。当气道上皮受损时，部分PNEC能分化为其他上皮细胞类型，促进气道上皮的损伤修复。
这些生理功能和作用主要通过其分泌的各种神经肽和神经递质实现。PNEC胞质中存在致密的囊泡，内含各种的生物活性物质，包括五羟色胺（5-HT）、降钙素、降钙素基因相关肽（CGRP）、蛙皮素（BBS）、胃泌素释放肽（GRP）等（表1）。其中，最具有代表性的肽类是CGRP、BBS和GRP。各种刺激能促进PNEC释放囊泡内容物，并通过自分泌、旁分泌形式运输到相应的位置发挥相应的效应。
正常生理条件下，PNEC数量较少，约占气道上皮的0.5%。然而，越来越多的证据显示部分肺疾病患者的气道上皮PNEC数量增加，如慢性阻塞性肺疾病、支气管肺发育不良（BPD），小细胞肺癌等。近来的研究显示PNEC在哮喘的发生发展中也发挥着重要作用。
二、PNEC与哮喘之间存在一定的相关性
尽管PNEC的病理变化在人类哮喘发生发展中的作用还未被详尽阐明，但许多实验证据显示PNEC系统与哮喘有一定的相关性。哮喘患者和哮喘动物模型中PNEC数量明显增加。PNEC分泌神经肽和神经递质增多，如CGRP、GABA及GRP等。这些神经介质通过旁分泌形式作用于靶细胞，发挥相应的效应，如CGRP能够促进气道平滑肌细胞收缩，GABA能够促进杯状细胞分泌黏液，GRP参与气道炎症反应等。
1. PNEC及其分泌神经活性物质促进气道平滑肌细胞收缩：PNEC是气道中CGRP的主要来源。
2. PNEC及其分泌神经活性物质介导气道炎症：气道中的SP主要由PNEC分泌。
3. PNEC及其分泌神经活性物质促进气道高反应性：PNEC增生，可继发性导致气道反应性增高和气流受限。
4. PNEC及其分泌神经活性物质促进黏液分泌：PNEC能够通过分泌神经递质GABA促进杯状细胞的增生以及黏液的分泌。
5. PNEC及其分泌神经活性物质与哮喘急性发作：PNEC及其分泌神经活性物质可能介导哮喘急性发作。
三、神经-PNEC系统-神经介质轴参与调控哮喘的机制
1. 神经调控PNEC系统：PNEC的神经支配于胚胎期建立，并且随着妊娠周数增加，支配PNEC系统的神经纤维的密度和复杂性均增加，于出生时达到峰值。独立的PNEC和NEB之间可能通过黏膜下神经纤维相互联系。这种独特的神经支配方式，能够将独立的PNEC和NEB受刺激时释放的信号放大，促进神经递质的释放，发挥相应的效应。同时，PNEC的神经支配也受神经因子的调控，如神经营养素4（NT4）的水平上升，导致NEB内部的神经纤维密度增加，受支配的NEB的数量也增加。
2. PNEC系统分泌神经递质的调控机制：PNEC的效应主要通过分泌神经肽、神经递质等实现。肺组织内CGRP、NPY、GABA等的主要来源是PNEC。既往研究证实85%PNEC特异性表达GAD67和VGAT。敲除PNEC特异性基因Ascl1，GAD67和VGAT无法表达，严重影响了GABA的生成和运输，肺组织中GABA水平降低。
3. PNEC系统与免疫反应：PNEC系统可能参与和调控哮喘相关免疫反应。现有观点认为，哮喘的发生发展涉及Th2型免疫应答以及ILC2反应，表现为Th2细胞、嗜酸粒细胞、ILC2数量增加， IL-4，IL-5，IL-13水平升高。
四、靶向神经-PNEC系统-神经递质-效应细胞轴的哮喘治疗研究现状
PNEC系统受神经支配，通过分泌神经肽改变气道的免疫反应性，促进炎症反应，导致杯状细胞的增生和分泌过量黏液等参与哮喘的发生发展。因此，靶向神经-PNEC系统-神经递质-效应细胞轴为哮喘治疗提供新思路。
目前研究多着重于拮抗PNEC所分泌的神经活性物质的效应，直接靶向PNEC进行哮喘治疗的研究和报道的相关研究较少。
PNEC系统的神经末梢表达P2X3受体，能够感受环境中ATP变化，并将信号转导至神经元，促使气道平滑肌细胞（ASM）收缩。P2X3受体拮抗剂可抑制ASM的收缩，治疗咳嗽和哮喘，目前已进入临床试验。
五、总结与展望
PNEC系统在哮喘的发生发展中具有重要的作用。PNEC/NEB增生，神经调控异常，分泌大量神经活性物质，促进气道炎症和气道高反应性。但PNEC细胞是否能直接影响气道功能、其分泌的神经活性物质之间是否存在相互作用、它们通过何种机制共同参与哮喘气道炎症和气道高反应性仍有待研究。近来，研究者在调控PNEC神经支配、拮抗PNEC所分泌的神经活性物质以治疗哮喘上取得了一定的成果，但其临床价值还有待进一步探究。同时目前缺乏直接靶向PNEC系统治疗哮喘的研究，这或许能为哮喘治疗提供一定的方向。
本文节选自《中华结核和呼吸杂志》作者 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 蓝歌雷 时国朝