早读 | 区分前列腺上皮内瘤变和前列腺癌与良性前列腺增生，方法很重要！
前列腺癌是男性中第二常见的癌症，并且是导致癌症死亡的第五大主要原因。前列腺癌根据肿瘤的范围，临床或组织病理学阶段以及组织病理学分级进行分类。最常用的筛查方法是前列腺特异性抗原（PSA）检查和直肠指检。将PSA测试纳入筛查可以早期诊断出无症状的个体。但是，此标记的有效性存在问题。例如，PSA正常的组织学分级高度未分化的肿瘤患者中发生了假阳性和假阴性病例。需要新的生物标记物的发现和候选标记物的验证，以补充PSA测试并改善临床实践中的诊断。
氨基酸肌氨酸，也称为N-甲基甘氨酸（CH 3 NHCH 2 COOH），是甘氨酸代谢中的一种中间代谢产物。高水平的肌氨酸（即肌氨酸血症）发生在罕见的遗传异常中，但在健康个体中，肌氨酸的浓度预期较低或可忽略不计。根据大的代谢组学特征，假定转移的前列腺癌中肌氨酸浓度升高是异常的，肌氨酸是识别前列腺癌的潜在生物标记。已经在尿液，血清，血浆和受影响的组织中测量了该标志物在前列腺癌进展的不同阶段的诊断特征。但是，尚未完全了解肌氨酸在癌变中的作用，并且在使用该标志物方面尚未达成共识。在代谢上，肌氨酸的形成是由甘氨酸-N-甲基转移酶（GNMT）催化的。据报道，GNMT基因在患有前列腺癌的患者中过表达，这种过表达也与疾病风险增加有关。评估血浆肌氨酸的诊断性能的互补的生物标志物的PSA 在诊断患有前列腺上皮内瘤（PIN）个人和与前列腺癌与如通过活检证实诊断为良性前列腺增生（BPH）的个体。
前列腺特异性抗原，活检和格里森评分
总PSA水平通过化学发光免疫分析法测量。根据格里森分类系统，将来自活检标本的组织学材料用于分级。前列腺癌患者根据Gleason评分<7或≥7进行分组。
血浆PSA和血浆肌氨酸跨组的比较
前列腺癌中的PSA水平高于对照组和PIN。对照组和PIN组之间的PSA水平无显着差异。前列腺癌和PIN组的血浆肌氨酸浓度均高于对照组。PIN组和前列腺癌组之间的血浆肌氨酸水平无显着差异。这些比较是在调整年龄和前列腺体积作为协变量后进行的。
诊断准确性评估以区分PIN与非癌性对照
ROC曲线分析评估血浆PSA和血浆肌氨酸作为PIN与BPH的鉴别标志物的诊断有效性，显示血浆PSA和血浆肌氨酸的“良好”判别能力。血浆PSA的敏感性为69％，特异性为64％，血浆肌氨酸的敏感性为75％，特异性为72％。结合使用血浆PSA和血浆肌氨酸可改善整体诊断性能。两种测试一起使用时的诊断准确性分别为83％，而PSA和肌氨酸用作单一标记物时的诊断准确性分别为70％和77％。
诊断准确性评估以区分前列腺癌与非癌性对照
ROC曲线分析评估了血浆PSA和血浆肌氨酸作为肿瘤（前列腺癌）与非肿瘤前列腺增生（BPH）存在的鉴别标志物的诊断有效性，显示出血浆PSA和血浆PSA的判别能力“非常好”血浆肌氨酸。血浆PSA的敏感性为93％，但特异性仅为64％。血浆肌氨酸的敏感性为89％，特异性为72％。结合使用血浆PSA和血浆肌氨酸可改善整体诊断性能。两种测试一起使用的诊断准确性分别为87％，PSA和肌氨酸分别用作单一标记物时的诊断准确性。
前列腺癌组中PSA和血浆肌氨酸根据Gleason评分的比较
格里森评分<7vs≥7的患者组中血浆PSA浓度显着不同。两组之间的血浆肌氨酸浓度无显着差异。调整后的比较具有相似的统计差异。
在我们的研究中，血浆PSA具有检测前列腺癌真正阳性患者的高能力。但是，该测试显示出检测出真阴性个体的可能性较低。在临床实践中，这种低特异性可能会增加患者转诊至不必要的侵入性检查程序（例如活检）的可能性，以进行进一步的诊断确认。在临床实践中，根据我们的研究人群，如果两个指标均异常，则很有可能患有前列腺癌，从而改善疾病的早期发现。另一方面，如果这两种标记中的任何一种都不异常，则罹患该疾病的几率会很小。血浆肌氨酸还具有1种功能。如果血浆PSA异常，说明没有肿瘤学改变，但是血浆肌氨酸异常，则有可能将PIN检测作为前列腺癌的早期发展。仅使用血浆PSA和单独使用血浆肌氨酸对前列腺癌和BPH进行分类时，NPV值要高于PPV。血浆PSA和血浆肌氨酸一起使用可提供良好的PPV和NPV，两者均高于80％。
但是，重要的是要注意，受前列腺癌相对于我们研究人群中的对照组患病率的影响。患病率为31％。在预计患病率较高的人群中，PPV应该增加，而NPV应该减少，反之亦然。血浆PSA和血浆肌氨酸一起使用可提供良好的PPV和NPV，两者均高于80％。但是，这些相对于我们研究人群中的对照组患病率的影响。患病率为31％。在预计患病率较高的人群中，PPV应该增加，而NPV应该减少，反之亦然。血浆PSA和血浆肌氨酸一起使用可提供良好的PPV和NPV，两者均高于80％。但是，重要的是要注意，这些计算受前列腺癌相对于我们研究人群中的对照组患病率的影响。患病率为31％。在预计患病率较高的人群中，PPV应该增加，而NPV应该减少，反之亦然。
同时使用这两种标记物，对检测PIN或前列腺癌与BPH的总体诊断准确性产生了很大的影响。该总体参数必须谨慎解释，因为它受患病率的影响，其余参数应加权以进行整体解释。在我们的研究中，将血浆PSA和血浆肌氨酸一起使用可提高总体诊断准确度，并对其余参数具有良好的诊断性能。
本研究测量血浆肌氨酸，以有助于有关使用肌氨酸作为诊断前列腺癌的生物标记物的当前知识。该研究设计基于3个良好区分的组，并使用活检标本进行了诊断。信息量更大的研究将在较窄的年龄范围内进行，并收集更多的信息，例如患者的种族，家族史，遗传特征以及导致或易患PIN或前列腺癌的危险因素。我们承认，因果关系的推断是有限的，这是由于在没有后续措施的情况下比较实验设计中的组，例如病例对照研究，前瞻性队列研究或随机对照试验。从统计学上讲，由于样本大小的限制，可能没有足够的能力来检测明显的差异，尤其是在对前列腺癌组中具有不同Gleason得分的2组进行分层后比较时。不包括没有前列腺增大的对照组。但是，无论肿大程度如何，非癌对照组均包含诊断为BPH的个体。他们经活检证实没有肿瘤学改变。需要更强有力的研究来确认血浆肌氨酸浓度作为生物标志物的价值，并确定该标志物对治疗和患者存活率的诊断作用。他们经活检证实没有肿瘤学改变。需要更强有力的研究来确认血浆肌氨酸浓度作为生物标志物的价值，并确定该标志物对治疗和患者存活率的诊断作用。他们经活检证实没有肿瘤学改变。需要更强有力的研究来确认血浆肌氨酸浓度作为生物标志物的价值，并确定该标志物对治疗和患者存活率的诊断作用。
相对于非癌性患者，通过GC-MS分析测得的血浆肌氨酸浓度分别具有“好”和“非常好”的区分PIN和前列腺癌的分类性能，这表明当与PSA一起使用时，它可能是一种有前途的补充生物标志物。
完
主要文献：（滑动查看）
【1】Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.
【2】Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, et al. Prostate cancer, version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(1):19–30.
【3】Slatkoff S, Gamboa S, Zolotor AJ, Mounsey AL, Jones K. PURLs: PSA testing: when it's useful, when it's not. J Fam Pract. 2011;60(6):357–360.
【4】Loeb S, Lilja H, Vickers A. Beyond prostate-specific antigen: utilizing novel strategies to screen men for prostate cancer. Curr Opin Urol. 2016;26(5):459–465.
【5】National Center for Biotechnology Information. Sarcosine. Accessed 19 June 2019.
【6】Scott CR. Sarcosinemia. In: Lang F, ed. Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Berlin, Germany: Springer Berlin Heidelberg; 2009;1889–1890.
【7】Cernei N, Heger Z, Gumulec J, et al. Sarcosine as a potential prostate cancer biomarker–a review. Int J Mol Sci. 2013;14(7):13893–13908.
【8】Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature. 2009;457(7231):910–914.
【9】Lucarelli G, Fanelli M, Larocca AM, et al. Serum sarcosine increases the accuracy of prostate cancer detection in patients with total serum PSA less than 4.0 ng/ml. Prostate. 2012;72(15):1611–1621.
【10】McDunn JE, Li Z, Adam KP, et al. Metabolomic signatures of aggressive prostate cancer. Prostate. 2013;73(14):1547–1560.