哺乳期血栓栓塞，能用抗凝药吗？
作者：广东省药学会广州市妇女儿童医疗中心 李佳乐
母乳喂养对母婴健康均有重要意义，这是很多妈妈们坚持母乳喂养的原因。但母乳喂养也给妈妈们带来了很多苦恼，尤其是和疾病用药相关的问题，让很多新手妈妈们束手无策。用药会不会使乳汁分泌减少，宝宝们不得不喝奶粉？药物会不会从乳汁分泌，影响宝宝的身体健康？怎样选择药才能对宝宝影响最小？选择哪个服药时间对妈妈和宝宝益处最多？这一系列问题都是妈妈们所关注的。
在生活中一部分妈妈由于各种原因需要在哺乳期使用抗凝药预防或治疗血栓栓塞性疾病。如妊娠期间预防静脉血栓栓塞进行了抗凝治疗，产后哺乳期间还需要抗凝至少6周。此外有些妈妈由于剖宫产后的预防性抗凝，或者置入人工心脏瓣膜、心房颤动、脑静脉窦血栓形成和左心室功能障碍等其他原因也需要在哺乳期使用抗凝药。
今天我们就来一起解决这个问题，讲讲哺乳期的抗凝药哪些可以用，哪些不能选择，以及怎样服用这类的药物。
哺乳期药物的风险等级划分
妈妈们想要清楚的了解哺乳期用药问题，需要先了解哺乳药物的风险等级。《Medications and Mothers' Milk》根据对母乳喂养婴儿的危险程度将书中所收录的药物划分为L1~L5共5个级别，即哺乳风险等级（表1），并作为哺乳期药物使用的风险评估工具。建议妈妈们选择本文中推荐的L分级安全性高的L1和L2级的抗凝类药物。
表1.哺乳风险等级划分
除此之外，相对婴儿剂量（RID）也是一个比较重要的评估乳汁中药物对婴儿影响的工具，能够以体重为标准描述有多少母亲的药量被婴儿获得。一般情况下，任何药物低于母亲剂量的10%被认为是可能安全的。
哺乳期常用抗凝药的选择及注意事项
1、华法林
华法林哺乳风险等级为L2，该药蛋白结合率高达99%，不经过乳汁代谢，乳汁分泌量极少，婴儿摄入量也很小，可以用于哺乳期。有研究显示及时临床华法林日剂量达到25mg，连续使用7天后母乳喂养的婴儿也无不良反应记录。在一项研究中，13名母亲在产后3至12天服用2-12mg/d的华法林，4h后乳汁中未检测到华法林（<25μg/L），7名婴儿血浆中也均未检测到华法林。母乳喂养期间华法林治疗对母乳喂养的婴儿风险很小，无需采取特别预防措施。
2、达比加群
达比加群哺乳风险等级为L3，临床暂无母乳喂养期间使用达比加群的经验，考虑到达比加群分子量低、蛋白结合率低，且口服可吸收，因此在哺乳期间首选替代药物。
3、肝素
肝素哺乳风险等级为L2，肝素分子量高，一般不易进入母乳，即使进入母乳的肝素也很快会被婴儿胃内容物破坏，可以在哺乳期间使用。
4、依诺肝素
依诺肝素哺乳风险等级为L2，有研究显示母亲使用日剂量高达40mg的依诺肝素也不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。一项研究里10名母亲接受20mg依诺肝素治疗，2名母亲从产前到产后每天皮下注射40mg依诺肝素。在产后的5-7天里，12名完全母乳喂养的足月新生儿在母乳喂养至少5天后，1.5~3h内检测不到抗Xa活性。母亲依诺肝素治疗期间也未发现婴儿出血。由于依诺肝素的分子量很大，为2000到8000道尔顿，因此不可能被排泄到母乳中，也不可能被婴儿从母乳中吸收。哺乳期间使用依诺肝素不需要特别的预防措施。
5、达肝素钠
达肝素钠哺乳风险等级为L2，达肝素钠分子量大（2000至9000道尔顿），母乳中达肝素钠含量低，婴儿摄入的达肝素钠量很小。2名母亲分别皮下注射达肝素5000 IU/d和10000 IU/d，母乳中未检测到达肝素。15名母亲皮下注射2500 IU/d的达肝素钠，产后4-8天内用药3-4h的乳汁中未检测出抗Xa活性。乳汁中的抗Xa活性范围为小于5~37Iu/L，为母体血浆抗Xa活性的2.5~22.4%。研究显示达肝素钠无母乳排泄，预计婴儿不会从母乳中吸收达肝素钠。是一种低分子量肝素多糖片段，且口服不可吸收。不需要特别的预防措施。
6、利伐沙班
利伐沙班哺乳风险等级为L3，有研究显示母亲服用30mg/d的利伐沙班，母乳中可检测到低剂量的药物。一名40岁女性在剖宫产术后出现双侧肺栓塞和围产期心肌病，该患者最初使用依诺肝素，两天之后改为15mg bid利伐沙班口服，在用药第3天清晨，检测给药前和给药后3、6、10h的乳汁，同时采集血样，计算出完全母乳喂养的婴儿在10h内会达到2.4 mcg/kg的利伐沙班，为母亲体重调整剂量的1.3%。建议首选替代药物，尤其是在新生儿或早产儿期。
7、阿哌沙班
阿哌沙班哺乳风险等级为L4，动物试验显示阿哌沙班可以进入啮齿动物的乳汁（约为母体剂量的12%）。考虑到阿哌沙班分布量小，pKa高，有可能进入人乳。建议在哺乳期使用其他药物替代治疗。暂无母乳喂养期间使用阿哌沙班的信息，该药口服可吸收，在新生儿或早产儿时期首选替代药物。
8、磺达肝癸钠
磺达肝癸钠哺乳风险等级为L3，磺达肝癸钠分子量大，从药动学角度考虑很难通过母乳被婴儿吸收。但由于无母乳喂养期间使用磺达肝癸钠的信息，因此建议首选替代药物。
总而言之，华法林由于蛋白结合率很高，不易在乳汁分布，哺乳期可以安全使用。肝素、低分子肝素由于分子量大，口服不吸收，哺乳期使用也相对较安全。新型口服抗凝药由于临床经验少等原因，不建议在哺乳其使用。
哺乳期使用抗凝药物的小技巧
①根据药物性质选择更为安全的抗凝药物，蛋白结合率高、脂溶性低、分子量大的药物进入乳汁的量相对比较少，如华法林。此外哺乳期间尽可能根据半衰期选取药效持续时间短的抗凝药物。
②在母乳喂养后或婴儿长时间睡眠前用药，可以尽量减少婴儿的药物暴露。如每日服用一次的药物，在喂奶后立即使用，增加与下一次喂奶的间隔。
③早产儿、新生儿、低体重儿、患病婴儿受乳汁中药物影响的风险相对较高，6月龄以上婴儿受乳汁中药物影响的风险大幅降低。因根据婴儿月龄合理选择抗凝药。
④如果不小心使用了哺乳期不能使用的抗凝药物，停止用药后恢复哺乳的时间应在 5~6 个半衰期后。
审稿专家：广东省药学会 广州市妇女儿童医疗中心 何艳玲
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