《自然》子刊：科学家首次发现，食物气味及相关嗅觉神经参与调节饮食限制延寿过程丨科学大发现
已经有研究表明，饮食限制可以延长许多生物的寿命，并减少与年龄相关疾病的发生率和进展[1, 2]。
很多科学家已经从热量的角度对饮食限制延长寿命的机制做出了解释。然而你可曾想过，或许食物散发的气味与寿命也存在某些联系。
近日，美国密歇根大学与华中科技大学合作研究团队在《自然·衰老》杂志发表了一篇相关的研究。
他们发现：除了营养之外，来自食物气味的感知对于寿命也有很重要的影响[3, 4]。
研究者们提出，食物气味或许可以抑制饮食限制对生物的延寿作用。
▲ 论文首页截图
先前该领域的研究主要集中在食物中的营养物质如何影响老化。科学家们已经发现了一些可以调节寿命的营养信号通路，比较著名的有AMPK和mTOR信号通路[5-7]。
然而，食物不仅仅由营养组成，其他成分也与食物相关，例如挥发性气味和各种类型的非挥发性、非营养性化学物质。
与营养性成分一样，这些食物成分也可能影响衰老[3]。例如，对于秀丽隐杆线虫，化学感受器缺陷会改变它们的寿命，表明化学信号在寿命的调节中发挥了作用[8, 9]。
但是，食物中的非营养化学物质是如何调节寿命的呢？是否是通过与大脑相互作用？如果是，那是如何相互作用的呢？大脑随后又是如何与身体的其他部分相互作用以改变寿命的呢？
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研究者们通过秀丽隐杆线虫探究了这个问题（秀丽隐杆线虫是一种广泛用于研究衰老生物学的遗传模型生物）。科学家们使用线虫生长培养基琼脂平板，同时对线虫进行饮食限制，并在实验组平板的盖子上增加了秀丽隐杆线虫的食物——活的OP50细菌。
这样就可以保证平板上接受饮食限制的线虫与盖子上的细菌没有直接接触，同时又可以闻到这些细菌散发出的气味——食物的味道
太惨了。
结果表明，食物气味会抑制饮食限制线虫的寿命，但不会抑制随意进食线虫的寿命。
▲ 能闻到，但吃不到，小线虫实在是太惨了
食物的气味是如何抑制饮食限制的线虫寿命的呢？
由于气味通常是由神经系统感知的，这个过程需要神经传递，研究者们首先提问：神经传递是否介导了气味对饮食限制线虫寿命的影响？如果答案是肯定的，那么是哪些类型的神经传递参与介导的呢？
通过筛查基因突变，探究特定基因突变后对实验结果的影响，发现食物气味对饮食限制线虫寿命的抑制作用需要神经传递。通过钙成像及转基因技术，发现ADF，CEP和RIC神经元形成嗅觉回路，介导气味诱导的饮食限制线虫的寿命抑制。
研究者们还发现，在这个通路中，ADF神经元起主要的感觉神经元的作用，通过G蛋白介导的转导机制来感应食物的气味。然后，ADF神经元刺激CEP神经元，进而抑制RIC神经元。
▲ 神经通路
研究者们进一步发问：嗅觉回路是如何与动物身体的其余部分相互作用，以调节饮食限制线虫寿命的呢？
通过转基因技术及RNA干扰技术，研究者们发现，嗅觉回路向肠道发出信号，调节能量传感器AMPK，以抑制饮食限制线虫的寿命，从而说明脑肠信号轴在这个过程中发挥了作用。
那么嗅觉回路是如何向肠道发出信号以调节AMPK的呢？通过实验发现，肠中的章鱼胺信号通过Gq-PLCβ-CaMKK依赖性机制刺激AMPK的磷酸化，最终实现延长寿命。
考虑到章鱼胺和去甲肾上腺素是同系物，那么去甲肾上腺素信号传导是否可以通过类似的Gq-PLCβ-CaMKK依赖性机制调节哺乳动物细胞中的AMPK呢？
研究人员用小鼠原代皮下脂肪细胞和原代肝细胞进行了进一步的实验，这两种细胞均表达Gq偶联的α1A-肾上腺素能受体。结果是，小鼠原代细胞中去甲肾上腺素信号传导的激活，的确通过类似的Gq-PLCβ-CaMKK依赖性机制调节AMPK。
最后，研究者们证明，食物气味和饮食限制的作用汇聚在AMPK上以调节寿命[4]。
▲ 完整通路
有趣的是，之前已有研究发现：阻断小鼠的嗅觉感受器，可以刺激交感神经释放去甲肾上腺素，并能够促进脂肪组织中去甲肾上腺素的信号传导，从而改善能量代谢并减轻肥胖[10]。相反，如果增强小鼠的嗅觉，则会引起胰岛素抵抗和肥胖症[10]。
这引出了一个非常有意思的可能性，即嗅觉可能通过去甲肾上腺素的信号传导，来抑制小鼠的寿命。那么，测试那些嗅觉缺陷的小鼠是否长寿将是非常有趣的研究。
▲ 该图片由DanaTentis在Pixabay上发布
本研究强调了这样一个观念：即不仅营养成分，食物中的气味也会对饮食限制者的寿命产生影响[3]。这种影响是通过脑肠轴发挥作用的。
这个研究为衰老的探索打开了许多新的方向：食物气味是否会抑制饮食限制对人类的延寿作用？如果会，那么我们是否可以通过降低食物气味的散发，或减少对食物气味的吸入，或减弱对食物气味的感知，来达到延长寿命的效果？
不过，要是吃美食的时候，连味儿都闻不到，吃起来还会香么？
参考文献
[1] KOUBOVA J, GUARENTE L. How does calorie restriction work? [J]. Genes & development, 2003, 17(3): 313-21.
[2] BISHOP N A, GUARENTE L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C. elegans [J]. Nature, 2007, 447(7144): 545-9.
[3] GENDRON C M, CHAKRABORTY T S, CHUNG B Y, et al. Neuronal Mechanisms that Drive Organismal Aging Through the Lens of Perception [J]. Annual review of physiology, 2020, 82: 227-49.
[4] ZHANG B, JUN H, WU J, et al. Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal [J]. Nature aging, 2021, 1(3): 255-68.
[5] FONTANA L, PARTRIDGE L, LONGO V D. Extending healthy life span--from yeast to humans [J]. Science (New York, NY), 2010, 328(5976): 321-6.
[6] GREER E L, BANKO M R, BRUNET A. AMP-activated protein kinase and FoxO transcription factors in dietary restriction-induced longevity [J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2009, 1170: 688-92.
[7] KAPAHI P, KAEBERLEIN M, HANSEN M. Dietary restriction and lifespan: Lessons from invertebrate models [J]. Ageing research reviews, 2017, 39: 3-14.
[8] ALCEDO J, KENYON C. Regulation of C. elegans longevity by specific gustatory and olfactory neurons [J]. Neuron, 2004, 41(1): 45-55.
[9] APFELD J, KENYON C. Regulation of lifespan by sensory perception in Caenorhabditis elegans [J]. Nature, 1999, 402(6763): 804-9.
[10] RIERA C E, TSAOUSIDOU E, HALLORAN J, et al. The Sense of Smell Impacts Metabolic Health and Obesity [J]. Cell metabolism, 2017, 26(1): 198-211.e5.
本文作者丨Lavender
责任编辑丨BioTalker