消化道微生态调节剂临床应用共识
微生态调节剂能够有效的调节各种原因引起的肠道微生态失调,已被广大学者所认可,并且随着人体微生态学研究的深入和发展,所研发生产的微生态调节剂的品种和应用也越来越广泛。
来源:医学界消化频道
编辑:尼伯特
国外对微生态调节剂的研究起步较早,并制定出了有关微生态调节剂使用的规范化指南,但由于益生菌菌株、剂型和研究人群等因素国内外存在较大差异,因此,完全参照国外标准显然不适用于我国患者。
为此,中华预防医学会微生态学分会集学会30余年在胃肠道微生态基础及临床应用研究之积累,组织微生态基础研究专家、微生态制剂专家、微生态临床应用专家经过多次论证,结合国内外相关文献,首次制定中国消化道微生态调节剂临床应用共识,以供广大临床医师在选择和应用微生态调节剂时参考。
什么是肠道菌群失衡?
当机体受到年龄、环境、饮食、用药等因素影响时,就会引起肠道微生态失衡,又称为肠道菌群失衡(imbalance of gut microbiota),主要是指由于肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态;表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移(移位)和生物学特性上的变化。其主要临床表现按照肠道微生态失衡的程度,可以分为三度:(1)一度失衡,也称潜伏型微生态失衡,只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化,临床上无或仅有轻微表现,为可逆性改变,去除病因后可自然恢复。(2)二度失衡,又称为局限微生态失衡,不可逆,在临床上可有多种慢性疾病的表现,如慢性肠炎、慢性痢疾等.(3)三度失衡,也称为菌群交替症或二重感染(superinfection),肠道的原籍菌大部分被抑制,而少数菌过度繁殖,临床表现病情急且重,多发生在长期大量应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素、射线后,或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病。
什么是微生态调节剂?
微生态调节剂是在微生态学理论指导下所生产的一类能够调节肠道微生态失衡,保持微生态平衡,提高宿主(人、动植物)健康水平或增进健康状态的生理性活菌(微生物)制品.同时也包括这些菌体的代谢产物以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品.微生态调节剂是一个内涵比较广泛的术语,具体应包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物及生长促进物质.目前国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三部分。
国内有哪些合法的益生菌制剂?
在我国通过卫生部(现卫生计生委)批准应用于人体的益生菌主要有以下种类:(1)乳杆菌属:德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格氏乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等。(2)双歧杆菌属:青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等。(3)肠球菌属:粪肠球菌和屎肠球菌。(4)链球菌属:嗜热链球菌、乳酸链球菌等。(5)芽胞杆菌属:枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等。(6)梭菌属主要为丁酸梭菌,此菌也称酪酸梭菌。(7)酵母菌属主要是布拉酵母菌。
微生态调节剂有哪些作用?
一、幽门螺杆菌相关性胃炎
有研究指出:某些微生态调节剂可以减轻或消除根除H .pylori治疗导致的的副作用,布拉酵母菌可提高根除率,降低副作用,减少抗生素相关性腹泻。某些乳酸杆菌及双歧杆菌、酪酸梭菌等具有一定疗效,荟萃分析发现,添加单株或多株益生菌、使用疗程及剂量不同的亚组与对照组相比,根除率均有显著性差异。
二、非酒精性脂肪性肝病和代谢性疾病
在国内外研究中均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD.动物研究发现,在NAFLD动物模型中添加益生菌VSL#3,可有效地改善胰岛素抵抗,降低血清转氨酶水平,减轻肝细胞脂肪变性。在临床研究中也证实,NAFLD 患者口服3个月复合益生菌VSL#3后,不仅血清转氨酶显著下降,血清TNF——α和脂质过氧化终产物亦有降低。长双歧杆菌可以降低NAFLD患者的TNF——α、CRP、AST、血清内毒素水平。保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌联合使用可以显著改善NAFLD患者ALT、AST、GGT水平。双歧杆菌三联活菌胶囊也被证实可以降低患者ALT及γ——GT.鼠李糖乳杆菌不仅可以改善成人非酒精性脂肪肝,而且可以使NAFLD患儿血清ALT 显著下降,并且肝脏酶含量的改善独立于体质指数和内脏脂肪含量。此外,在体外的实验还发现,鼠李糖乳杆菌具有降解胆固醇的作用,并且在动物模型中得到了验证。
从人体肠道分离得到阴沟肠杆菌能在无菌小鼠上诱导出肥胖和胰岛素抵抗,首次证明肠道与肥胖之间具有直接因果关系。在粪菌移植的研究中发现,肥胖患者接受来自消瘦个体的肠道粪菌移植6周后,胰岛素抵抗得到了显著改善。
三、肝硬化
肝硬化存在肠道微生态失衡及肠道细菌代谢改变,肝硬化又有诸多并发症,如内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌等。肝硬化并发症可独立于病因而出现并加重。这些并发症的发生与肠道微生态失衡,肠道定植抗力下降,肠道细菌易位等有密切关系。肠道微生态失衡在肝病重型化方面起加速器作用。
微生态制剂在肝硬化肠源性内毒素血症中的应用
含肠道有益原籍菌(如双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌等)制得的微生态制剂的使用,可促使肠道内乳酸等代谢产物的产生,抑制致病菌的生长定植,提供维持肠道正常微生态平衡的厌氧条件,从而减少细菌移位及内毒素的生成。对肝硬化肠源性内毒血症患者,推荐使用含双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等制剂作为辅助治疗。此外,乳果糖可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖,改善肠道营养环境,降低炎症因子,改善肝功能。
微生态制剂在肝硬化自发性腹膜炎中的应用
肠道细菌移位在自发性细菌性腹膜炎中起重要作用,大肠埃希菌等革兰阴性肠道杆菌大量增殖,并且上移定植,成为优势菌,释放内毒素;这些致病菌直接通过肠道、血液或淋巴系统形成感染。含有地衣芽胞杆菌的微生态制剂一方面通过消耗氧气制造厌氧环境,促进双歧杆菌、乳杆菌等肠道有益厌氧菌的生长,减少肠道毒素的吸收,同时促进免疫器官、组织的成熟,提高机体体液免疫和细胞免疫水平。此外,这种微生态制剂还可促进机体对营养物质的吸收,降低血氨,改善肝功能。对肝硬化自发性腹膜炎患者,推荐使用地衣芽胞杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等作为辅助治疗。
微生态制剂在肝硬化肝性脑病中的应用
以酪酸菌为主要成分的微生态制剂能促进双歧杆菌和乳杆菌的增殖,抑制腐败菌的生长,通过减少氨类和吲哚物质的产生降低血氨和假性神经递质水平,改善肝性脑病患者症状:此外,酪酸菌的代谢产物酪酸还可修复肠上皮细胞。对肝硬化肝性脑病患者,推荐使用酪杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等作为辅助治疗。此外,乳果糖和水苏糖可促进双歧杆菌和乳杆菌成倍生长,减少吲哚等胺类物质,降低血氨水平,明显改善肝性脑病的临床症状。
四、肝衰竭肝移植
研究发现慢性重型肝炎患者肠道微生态严重失衡,肠道双歧杆菌、类杆菌等有益菌显著减少,肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等有害菌显著增加,且肠道微生态失衡程度与肝炎病情严重程度有关。李兰娟团队通过建立肝衰竭大鼠动物模型发现肝衰竭大鼠肠道菌群显著失调,表现为肠杆菌科细菌过度生长,微生态失衡程度与肝损伤程度及门静脉内毒素的水平显著相关。
调节肠道微生态,改善肠道微生态失衡,改善内毒素血症,有望在预防及延缓慢加急性肝衰竭的疾病进展中起辅助治疗作用,以期降低慢加急性肝衰竭的病死率。
肝移植临床研究发现,肝移植受者术前服用益生菌+益生元可以显著减少移植术后感染的发生率,缩短抗生素应用时间及住院时间。同样,在生存时间长、恢复良好的肝移植受者显示肠道菌群趋于恢复。因此,肝移植前后应用微生态制剂对减少肝移植后如感染等并发症有益,对减少移植后排异,促进恢复有明显的益处。当然,肝移植微生态研究仍需要深入研究,积累更多的数据应用于临床。
五、抗生素相关腹泻
抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea,AAD)是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻,其实是抗生素导致微生态失衡所致腹泻。
国内外大量研究表明,使用益生菌能有效减少AAD发病率,目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽胞杆菌等。如Susanne等对82 种益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽胞杆菌)预防和治疗AAD的随机对照临床试验进行荟萃分析,结果表明:多数情况下单独使用乳酸杆菌或联合使用其他益生菌能有效减少AAD发病率。然而,亦有不少研究认为益生菌对AAD预防和治疗无明显效果,可能与菌种的选择、配伍、用量有关。
总的来说,荟萃分析和临床试验均表明益生菌能有效减低AAD 发病率,推荐使用益生菌治疗AAD。
六、肠易激综合征
益生菌为临床治疗IBS提供了新思路,但目前不同研究对于益生菌治疗IBS的疗效评价存在差异,可能与不同研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、使用方法以及疗效评价标准各不相同有关。根据《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》,益生菌治疗IBS可以缓解腹胀、胃肠胀气,一些菌株还可以缓解疼痛,并可获得整体缓解。所以根据患者的病情,选取针对性的益生菌制剂就显得尤为重要。根据国内外的研究报道,尽量选取乳杆菌、双歧杆菌等人体原籍菌较为安全有效,并且根据患者病情适当调整剂量,才能达到治疗缓解IBS的目的。总之,益生菌可作为IBS治疗的辅助手段,但作为主要治疗药物加以推荐还需要更充实的临床依据。
七、炎症性肠病
临床研究及荟萃分析显示VSL#3在UC诱导缓解、维持治疗、预防及治疗术后贮袋炎方面起一定作用,维持治疗与5-ASA疗效相当。另外,大肠埃希菌Nissle对UC也有相当于美沙拉嗪的疗效。国内研究表明枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧三联活菌等也有确切疗效粪菌移植是恢复肠道菌群的治疗方法,对于治疗炎症性肠病具有良好的应用前景。目前推荐使用益生菌制剂作为辅助治疗,治疗CD的有效性则尚未定论。
八、结直肠癌
目前还没有发现某种特定细菌与大肠癌的发生和发展具有因果关系,然而以下细菌和大肠癌的发生相关,包括具核酸杆菌、大肠埃希菌、肝螺杆菌、脆弱拟杆菌和牛链球菌等,这些细菌在大肠癌患者的肠道中数量明显增多,而产丁酸盐菌、罗氏菌、双歧杆菌和乳杆菌的数量则显著减少。
多项临床研究表明,对放化疗或围手术期患者口服双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌,能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症发生率,并且口服益生菌还能够起到降低大肠癌发病风险的作用。
九、微生态失衡的综合防治
益生元主要包括低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水苏糖等数百种低聚糖类,以及抗性淀粉。利用口服活菌(益生菌)来治疗某些疾病如IBS、IBD等已有较多报道,使用益生元较益生菌在某些方面有更多优点,其依据是其通过肠胃道后具有更高的存活性和在食品或药品中长期的稳定性。益生元提供了一种激动人心并充满挑战的消化功能概念。通过选择性刺激结肠中有益细菌的生长看,对健康是有明显帮助的。除了在饮食中作为膳食纤维外,不能够被消化的低聚糖已被证明可以促进钙的生物利用度,降低大肠癌的前期病变的风险,改善众多肠黏膜炎症,降低体内甘油三酯等。而且,益生元与传统的治疗方法相比没有副作用。通过疾病动物模型以及临床病例验证,服用益生元被认为是一种可控的、有一定效果的临床治疗方法。这些可能会引起对认真选择益生元作为预防和一线治疗肠道微生态失衡治疗方法的支持。
十、粪菌移植在微生态失平衡中的应用
目前FMT明确适应证是:复发性难辨梭状芽胞杆菌感染(clostridium difficile infection,CDI),且FMT治疗CDI在2013年被写入美国医学指南。国外另有报道,FMT 可治疗炎症型肠病、肠易激综合征、慢性疲劳综合征、肥胖症、2型糖尿病等胃肠道和非胃肠道相关疾病。目前,除CDI以外FMT 并无明确的适应症,FMT治疗相关疾病的机制,针对不同疾病FMT供者的选择、粪菌液制备、移植途径及移植流程等方面未形成统一的标准。虽目前无FMT显著不良事件发生的报道,但FMT的安全性仍需要大量随机对照的高质量的临床实验证据,并根据临床具体病历以及个体差异制定适用的治疗方案。由于FMT筛选、移植流程复杂,用粪人工组合菌群移植(synthetic microbiota transplantation,SMT)可能成为FMT或肠道菌群干预的发展的新方向。
本文整理自:中华预防医学会微生态学分会,中国消化道微生态调节剂临床应用共识(2016版),中国微生态学杂志.2016.28(6):621-631.
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