【文献快递】伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症没有迟发性神经认知的副作用的:后期肢大研究
《European Journal of Endocrinology》 杂志2021年10月1日在线发表法国的 Frederic Castinetti, Philippe Caron, Isabelle Raingeard,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症没有迟发性神经认知的副作用的:后期肢大研究LACK OF DELAYED NEUROCOGNITIVE SIDE-EFFECTS OF GAMMA KNIFE RADIOSURGERY IN ACROMEGALY: THE LATER-AC STUDY》（doi: 10.1530/EJE-21-0826.）。
介绍:
在大约50%的生长激素腺瘤手术患者中可以观察到持续的生长激素高分泌，需要额外的治疗。尽管已证实其抗分泌功效，但伽玛刀放射外科(GK)的使用有限，这可能是由于缺乏长期副作用的数据，包括潜在的认知后果。
2014年，《内分泌学会临床实践指南》(Endocrine Society Clinical Practice guidelines)就肢端肥大症的管理提出，“在未完全手术切除后的任何时候都可以考虑放射治疗（radiation therapy may be considered at any point following incomplete surgery）”。“肢端肥大症治疗结果（ consensus statement on acromegaly therapeutic outcomes ）”的共识声明指出，对于持续活跃的肢端肥大症患者，放疗仍是一种选择，但使用立体定向放射外科而不是常规分割放射治疗，其控制率和安全性仅略有提高（radiotherapy remains an option in patients with persistently active acromegaly, but rates of control and safety have only marginally improved with the use of stereotactic radiosurgery instead of conventional fractionated radiotherapy）。这些担忧和定期使用培维索孟（pegvisomant）可能是近10年来放疗治疗肢端肥大症渐进性下降的原因，如法国肢端肥大症登记处的数据所示:在2000年和2012年之间,患者的放疗在法国从大约30%大幅度下降到10%。然而,一些报道强调伽玛刀(GK）放射外科治疗肢端肥大症的疗效。事实上,迄今为止规模最大的研究报告,这是基于全球371例患者后,结果显示59%接受GK治疗的患者在手术10年后无病。这一结果与10多年前关于常规放疗治疗肢端肥大症的最大性研究报告的相似。因此，这两种方法都显示了高水平的抗分泌功效，使超过一半的患者治愈。短期副作用也是众所周知的:放射外科和放疗的垂体功能低下的风险发生率估计分别为20-50%和50-80% ；在1%的患者中，当靶组织太靠近视神经视交叉，和/或照射到视神经视交叉的剂量太高时，GK也会引起视神经损伤。常规放疗的长期副作用也得到了很好的描述，会增加继发性脑肿瘤和卒中的风险，而对认知效果的不同结果也有报道。由于缺乏长期(长达10年)的评估程序，无论适应症如何，在GK方面，以前没有提出这些观点。事实上，已经描述过在手术后10年以上放射治疗的长期副作用。最近，Tooze和同事首次报道使用GK治疗51例垂体腺瘤患者，平均随访53 +/- 35个月，未见短期到中期的神经认知差异。 但随访时间较短，且患者组在分泌方面也存在异质性。这些结果表明，GK技术聚焦于靶点并在理论上保护周围结构，可能比常规放疗的毒性更小。为了确定GK在一种特定类型的垂体腺瘤中的长期认知副作用，我们对我科长期随访的肢端肥大症缓解患者进行了前瞻性评估。根据患者是否接受过GK治疗，比较垂体外的治疗结果。
方法:
后期肢大研究（Later-Ac study）为横断面暴露/未暴露的非随机研究。主要目的是确定GK对记忆、执行功能和计算能力的长期神经认知影响。暴露患者在纳入前至少5年已接受过GK治疗肢端肥大症。未暴露的患者(按年龄成对)必须在最后的随访中治愈或控制，而不使用任何放射技术。两组患者均于末次随访时治愈或控制病情。
结果:
对64例患者(暴露27例，未暴露37例)进行了评估。GK治疗后平均随访时间为13±6年(包括24例至少随访10年)。整个队列中有23.8%的患者至少有一次认知功能异常，但我们没有观察到两组之间的神经认知功能有任何显著差异。在随访期间，11例患者至少出现一种新的垂体缺乏症(TSH缺乏症，p=0.009，暴露患者的比例较高)，2例出现卒中(每组1例)，1例脑膜瘤(GK后12年)。
讨论：
肢端肥大症长期(大于10年)缓解的患者可出现神经认知后遗症。事实上，尽管长期治愈或控制了生长激素分泌，与参考人群相比，几乎四分之一的患者至少表现出轻微的认知缺陷。Pertichetti等人在一篇关于认知功能障碍和垂体腺瘤的综述中报道，2-33%的活动性肢端肥大症患者表现为神经认知功能障碍，一些研究已经对此进行了详细说明。令人惊讶的是，Tiemensma等人没有报道肢端肥大症患者，与68名匹配的对照组和60名接受无功能垂体腺瘤治疗的患者相比，在长期治愈(13年)后出现任何认知功能障碍。有趣的是，作者还报道了特定的不适应人格特征（specific maladaptive personality traits），这一观察结果在肢端肥大症缓解期患者中未被报道。相比之下，Brummelman等人报道，在平均8年随访后，活动期(n=22)和控制期(n=28)肢端肥大症患者之间没有显著差异，而活动期肢端肥大症患者的认知功能评分低于对照组。这些不一致的结果可以通过使用不同的测试来解释，也可以通过研究患者的不同情况来解释(包括通过手术立即治愈的患者与通过生长抑素类似物控制的患者)。尽管如此，我们认为我们的研究结果表明，一旦开始治疗，就需要对肢端肥大症的认知后果进行最佳管理，以避免GH分泌过多造成的后遗症。
在我们相对较小的患者队列中，与未暴露对照组相比，中位随访时间为13.3年，GK治疗本身并没有增加认知缺陷的风险。常规放疗对垂体腺瘤的认知效果仍有争议:Brummelman等人在一组由43名无功能垂体腺瘤患者组成的队列中报道，他们发现有一种或多种语言记忆功能损害的患者更频繁地接受放疗。Lecumberri等在一项对124例分泌性和无分泌性垂体腺瘤的大型研究中报道，放疗(n = 56例)是独立的，语言记忆和执行功能受损有统计学相关性。相反，Crouzeix等人在一项基于46名患者近10年随访的研究中报道，接受放射治疗的NFPA患者并不存在认知缺陷，但确实显示出生活质量的改变。然而，他们也认为这可能是由于较高的垂体缺乏症的发生率，而不是放疗本身。据我们所知，只有一项回顾性横断面研究评估了GK对垂体腺瘤患者的认知效果。在一项总共51例患者的研究中，包括21例接受GK治疗的患者，记忆评分在暴露和未暴露患者之间没有显著差异。然而，本研究在分泌情况方面是非常不均质的(例如，分别有10例库欣病患者纳入未暴露组和4例库欣病患者被纳入暴露组，这可能高估了未暴露患者的认知缺陷率。此外，GK治疗后的平均随访时间只有53.3+/- 35个月。因此，我们的研究首次表明GK对肢端肥大症患者没有认知长期副作用。暴露和未暴露的肢端肥大患者的生活质量、疲劳和焦虑没有显著差异。正如特定的acroQoL问卷所建议的，已知肢端肥大症患者的生活质量会改变，即使在长期缓解后。值得注意的是，Kunzler等人最近在一项包括10例患者的初步研究中表明，认知行为疗法可以改善肢端肥大症患者的生活质量。有趣的是，接受GK治疗的患者比未接受GK治疗的患者有更多的垂体缺法，这一事实并没有使他们的生活质量恶化，这可能是因为患者在纳入时需要进行至少3个月的有效激素替代治疗。在我们的研究中，GK引起的垂体缺乏症发生率与之前文献报道的相当，三分之一的患者出现至少一种新的垂体缺乏。与GK相比，一些研究表明，常规放疗可以改变垂体腺瘤患者的生活质量。然而，这通常被认为是由于诱乏垂体缺乏症，而这是一种通常在放疗患者中更常见的副作用,而不是伽玛刀（GK）。虽然这不是我们的主要标准，但我们没有观察到暴露患者患脑瘤或中风的风险增加。迄今最大的回顾性研究发表在辐射诱发脑瘤(3236例垂体腺瘤患者接受放疗和4927没有接受放疗),Burman等人报道接受放射治疗的病人相对风险为3.3,在年轻时接受治疗的患者风险增加。然而，作者没有报道在接受GK治疗的最小患者组中有任何辐射诱发的脑肿瘤。据我们所知，伽玛刀治疗后继发脑瘤的病例很少，如脑膜瘤或动静脉畸形。最后，虽然已描述常规放疗后卒中风险增加，但在接受GK治疗的垂体腺瘤中未显示卒中风险增加，而动静脉畸形患者随访21个月后卒中发生率为9%。
我们的研究有几个局限性。首先，暴露组只能评估27例患者。这是因为我们只纳入了随访至少5年且仍在我科定期随访的患者。因此，我们的结论将需要更多患者的研究来证实。这个较低的数字使得我们关于次要评估标准的结果不那么严格:这尤其适用于卒中和脑肿瘤，考虑到这类事件的发生率较低，即使在接受常规放疗的患者中，这类事件的发生率也需要更大的人群。其次，虽然我们的中位随访时间为13年，但我们确实包括了3例之前接受GK治疗不到10年的患者。但是，我们研究中的大多数患者都是10年以上的患者，所以我们不认为这3位患者会对我们的结果产生偏见。第三，理想的研究设计应该包括与GK患者同时使用抗分泌药物治疗的对照组，因为他们将在等待GK最大疗效的同时使用生长抑素类似物治疗)。暴露组40%的患者接受生长抑素类似物治疗，而未暴露组超过90%的患者接受药物治疗。我们决定排除那些本应接受治愈性手术治疗的患者，以避免这些患者会立即痊愈的事实。值得注意的是，暴露组和未暴露组患者的手术治疗率是相同的。最后，当我们讨论GK毒副作用时，通常会与常规放疗进行比较:我们决定不包括使用这些技术治疗的一组患者，因为最近放疗技术的改进会使这种比较过时。
综上所述，我们的研究首次表明，无论如何治疗，GK对肢端肥大症患者的长期认知安全性，而这一人群可能有GH高分泌的认知后遗症。尽管因为纳入的患者数量相对较少，我们的研究结果应该谨慎解释，但它们可能会让医生在考虑为肢端肥大症患者采用现代放疗技术时感到放心。
结论:
尽管GK暴露于众所周知的垂体缺乏症风险，但它似乎不会导致肢端肥大症患者长期的认知后果。