抑郁症近10年针刺研究总结
臧书晗，周莉
(北京中医药大学东直门医院脑病科)
小编说：
针刺在抑郁症的临床治疗中被广泛运用，深受临床医生和科研学者的重视。本文作者通过查阅近10年针刺治疗抑郁症研究的中英文相关文献，从神经可塑性、神经内分泌轴、脑肠轴系统3个角度，归纳探讨针刺治疗抑郁症的机制，为科研及临床应用提供方向。因此无论是科研或是临床方向，对抑郁症有了解需求的，这篇文章都值得一读。
近年来对抑郁症生理发病机制的研究有增无减，多从神经递质、激素、神经营养因子、氧化应激、神经影像学、免疫学等方面着手。“单胺递质”假说认为抑郁症的发生可能与体内神经递质的下调有关；近年来“神经可塑性”假说越来越受到重视，即生物体根据外部和内部的变化调整其神经功能和结构的能力可能是抑郁症生物学和临床特征的最终共同途径，抑郁发病的主要原因可能是脑部神经发生的减少，进而导致脑部内环境紊乱，神经元损伤、凋亡，脑部结构变化，且与神经内分泌、脑部炎性反应等密切相关。
1 从神经可塑性角度
探讨针刺治疗抑郁症的机制
1.1 相关脑区、核团及脑部网络连接层面
抑郁症的发生与相关脑区和核团的结构、功能及其相互连接有关，研究表明抑郁症患者的海马体体积下降，而“边缘系统—皮层—纹状体—苍白球—丘脑”为抑郁症的重要神经解剖环路，抑郁症患者不同大脑区域的结构、功能和相关网络连接均有变化。功能磁共振成像技术可以通过测量脑部神经元活动所引发的血液动力的改变来探究神经元活动的强弱。有研究表明电针可改变药物难治性抑郁患者楔前叶、舌状回脑功能连接。也有研究显示针刺治疗抑郁常用腧穴会影响患者脑部额叶、颞叶、海马、丘脑等不同脑区的全脑振幅低频波动值，也就是脑部不同区域神经元活性的变化，而针刺不同腧穴所影响的相应脑部信号位置变化不同。
1.2 神经元、突触及神经胶质细胞层面
有证据表明，应激和压力引起的神经发生的减少是引起抑郁症状的重要因素，而促进新的神经发生则可能为抑郁症治疗的机制，尤其是在海马的齿状回和嗅球中。突触作为神经元传递信息的重要结构，其形态结构、发育和传递效能的变化均与抑郁的发生相关，调节突触可塑性可作为抑郁症治疗的重要靶点。神经胶质细胞是广泛分布于神经系统的除了神经元以外的细胞，对相邻神经元起到绝缘、支持、营养的作用，神经胶质细胞的损伤和丢失可能是抑郁症的发病因素。故在神经元、突触及神经胶质细胞变化层面探索并总结针刺治疗抑郁症的机制十分重要。
多项研究发现，针刺穴位可以明显改善脑部组织神经元和突触的超微结构，如：电针“百会”“神庭”可使抑郁大鼠海马CA3区突触数量增加，突触前膜内囊泡增多，前后膜边界更加清楚，还可以减缓抑郁大鼠海马神经元的凋亡。而且，电针可改变抑郁大鼠突触的传递效能，增强突触长时程增强样可塑性。
星形胶质细胞是中枢神经系统分布最广的胶质细胞，提供了神经元所需要的能量，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞活化的标志物，抑郁大鼠星形胶质细胞会萎缩、GFAP表达会下降。而针刺可以修复抑郁大鼠海马及前额叶皮层星形胶质细胞形态和超微结构损伤、改善星形胶质细胞功能、增加GFAP等相关蛋白的表达。小胶质细胞是介导神经炎性反应的主要效应细胞，针刺可抑制抑郁大鼠前额叶皮层小胶质细胞活化，而这也有可能是改善抑郁的重要机制之一。
1.3 分子及信号通路层面
1.3.1 针刺对神经递质的影响
神经递质是神经末梢释放的特殊化学物质，负责神经信息的传递，20世纪科学家发现提高神经系统突触间隙单胺递质浓度可以改善情绪。在近年来针刺治疗抑郁症的基础研究和临床研究中，研究者也发现，针刺可以改善患者和实验动物血清、海马、下丘脑、前额叶等单胺类神经递质水平、单胺递质受体及有关蛋白的表达，包括5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺系统等，其中对5-HT系统的研究尤为丰富，研究发现针刺治疗可以提高抑郁大鼠的血清5-HT含量，缓解抑郁模型大鼠海马内5-HT、5-HT转运蛋白表达水平的下降，故推测针刺对单胺类神经递质的影响可能是其抗抑郁的重要因素。
氨基酸类神经递质近年来也受到研究者的重视。谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)是中枢系统中的一对重要兴奋性和抑制性神经递质，研究表明，Glu能和GABA能神经元异常可能是抑郁症病理机制之一，针刺可以使实验动物海马Glu含量显著升高，GABA的含量显著降低。而针对Glu系统的其他研究也发现，针刺可以调节海马Glu脱羧酶(GAD)65、GAD67的蛋白表达水平-，增加海马Glu R1的表达，增加可溶性NSF附着蛋白受体介导的突触前Glu释放，增加海马Glu转运体(EAAT) 1、EAAT 2 mRNA表达，而这些都可能是针刺影响Glu及GABA系统的靶点。一氧化氮(NO)是神经系统重要的神经递质，同时也是轴突生长和引导、突触可塑性、神经前体增殖以及神经元存活的重要调节因子，与抑郁症的发病也有重要的关系。研究表明针刺可以下调抑郁大鼠脑部NO水平，并可以调控NO-环磷酸鸟苷的表达。
1.3.2 针刺对神经调质的影响
神经调质，又称神经肽，是由神经元释放的特殊化学物质，可间接影响递质传递信息的效应。莫雨平等的研究发现电针可能通过增加海马内甘丙肽及其 mRNA的表达来发挥抗抑郁作用；于建军则认为电针治疗可以使抑郁大鼠海马P物质、神经肽Y含量升高。
1.3.3 针刺对神经营养因子的影响
神经营养因子对神经元的生长、发育、存活具有重要作用，脑源性神经营养因子(BDNF)作为其中的一个重要成员，广泛分布于大脑及外周神经系统。抑郁症患者脑组织中BDNF显著下降，针刺可以提高抑郁患者血清BDNF含量，增加抑郁大鼠皮层、海马、杏仁核中BDNF及相关基因的表达。
1.3.4 针刺对胞内信号通路的影响
很多研究者对胞内特殊信号通路做了研究，并探究其与针刺治疗抑郁症的联系。有研究表明内源性大麻素系统与包括抑郁症在内的精神障碍密切相关，刘娟等通过检测电针抑郁大鼠脑组织中大麻素系统的脂肪酸酰胺水解酶的表达情况推测其机制可能与内源性大麻素系统有关；Wnt信号通路在动物发育、器官形成、组织再生和其他生理病理过程中十分重要，研究发现Wnt/β-catenin信号转导通路与神经退行性相关的焦虑、抑郁等疾病有关，电针可改善抑郁大鼠此通路相关表达，为探讨针刺治疗抑郁症机制研究提供新思路；环磷酸腺苷 (cAMP) 和cGMP是细胞内重要的第二信使，在信息传递、细胞功能等方面发挥重要的作用，研究发现针刺可使抑郁大鼠脑内及血清中的cAMP含量升高并显著上调腺苷酸环化酶 (AC)-cAMP-蛋白激酶A (PKA) 信号通路，抑制cAMP特异性水解酶磷酸二酯酶4(PDE4)A、PDE4D的表达；也有学者发现，针刺可以上调脑内ERK/CREB信号通路，增加相关蛋白质的表达。
有研究者着重于对神经元凋亡信号通路的研究，通过观察抑郁大鼠海马神经元数量以及细胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、凋亡诱导因子、bax和bcl-2蛋白等凋亡相关因子的变化，发现针刺减缓抑郁大鼠海马神经元凋亡过程的发生很可能与抑制JNK信号通路密切相关。
1.4 基因变化层面
针刺治疗抑郁症很可能是通过多靶点同时影响，故部分研究者采用全基因组表达谱芯片测试、全基因组RNA测序等方法，对抑郁大鼠海马、垂体等部位全基因组进行了探究，发现电针治疗抑郁症的机制与调控多条基因表达有关，其中包括能量代谢、蛋白质生物合成、凋亡、嗅觉感受器、免疫炎性反应、凝血、钙调节、睡眠调节、运动与摄食调节等多个方面，结果表明针刺治疗抑郁症可归因于与代谢、信号转导和细胞生长有关的多个海马基因的全面调控。
2 从神经内分泌轴角度
探讨针刺治疗抑郁症的机制
有研究表明，神经内分泌的改变和抑郁症某些特征之间有显著联系，研究者发现针刺可改变患者和实验动物多个内分泌通路的指标。下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活动与焦虑和抑郁相关疾病有很大关系。实验发现针刺可以下调下丘脑及血清中促肾上腺皮质激素释放激素、垂体促肾上腺皮质激素及肾上腺皮质酮含量，抑制下丘脑促皮质激素释放因子的表达，调节HPA轴的功能亢进，同时改善抑郁症状。下丘脑-垂体-甲状腺轴 (HPT轴) 也与抑郁症相关，很早之前人们就发现大量样本的抑郁症患者中存在轻微甲状腺功能紊乱。马瑞等发现抑郁大鼠促甲状腺激素释放激素表达水平降低，电针能有效逆转这一现象，由此可见，HPT轴也可能是针刺作用的靶点之一。此外，β-内啡肽水平可能是诊断抑郁症的一项有价值的指标，电针可以改善抑郁大鼠β-内啡肽水平；针刺治疗后对褪黑素、睾酮、雌二醇 的水平也有一定的影响。
3 从脑肠轴角度
探讨针刺治疗抑郁症的机制
近些年研究者发现人的肠肌间神经丛内存在着神经系统, 它分泌的神经递质同时存在于大脑皮层神经系统内，这种神经递质是一种肽类激素, 叫做“脑肠肽”，一方面外界应激可通过中枢神经系统以及脑肠肽的连接作用影响胃肠道的功能，另一方面内脏作用亦可双向调节中枢。研究表明，针刺可以对某些脑肠肽的含量产生影响，如电针可使抑郁大鼠结肠黏膜抑制类激素神经肽Y、降钙素基因相关肽水平降低, 兴奋性激素胃泌素含量升高，推测针刺可通过调整某些脑肠肽的含量及相互之间的平衡来调控脑-肠轴，治疗抑郁症。除脑肠肽外，肠道菌群在脑肠轴的通路中也发挥重要的作用，肠道微生物群通过神经和免疫途径与中枢神经系统进行交流。研究表明电针能够提高慢性应激抑郁大鼠肠道微生物群落每孔颜色平均变化率和Shannon-Wiener多样性指数，推测这可能是电针治疗抑郁症的机制之一。
4 小结
神经可塑性、神经内分泌网状系统、脑肠轴系统均可能为针刺抗抑郁的靶点，而此三者间也构成网络交互，如在神经元凋亡、神经细胞因子表达、神经-内分泌-免疫网络的调控和肠道菌群的稳态调节过程中，均有炎性因子的参与。针刺治疗抑郁症并非单一靶点治疗，而是发挥中医整体观念，达到“调神”的目的。目前针刺抗抑郁机制的科学研究多关注单系统、单通路，应更加重视宏基因组学、转录组学、蛋白质组学等现代医学生物技术，关注多靶点、多途径、多机制间的联系与交互，全面研究针刺疗法的独特优势。
此外，大多数研究未能将中医辨证理论体系与西医系统指标测量结合，对科研和临床的指导有一定局限。未来研究中应重视证候在抑郁症辨治中的意义，通过中医证候学对研究对象进行进一步较为精确的分类，如辨证为肝郁乘脾的研究对象可以测量脑肠轴相关的指标，而辨证为心肾不交的研究对象可以测量与自主神经相关的指标，以拓展中医理论指导下的针刺作用机制研究。
来源：臧书晗,周莉.针刺治疗抑郁症机制研究概述[J].针刺研究,2021,46(9):804-808.