别忽视肠道微生物与乙肝的关系
乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重影响人类健康的病原体，也是引发慢性乙型肝炎的元凶。根据世界卫生组织的统计，全世界有超过三分之一的人口感染HBV，而慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年约有65万人死于慢性乙型肝炎感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。随着我国乙肝疫苗接种的推行，我国婴幼儿的乙肝阳性率有了大幅度的降低。然而，对于其他已经感染病毒者，仍缺乏彻底治愈的疗法，从而给大量家庭带来了沉重的经济负担和健康威胁。目前已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。
我国也一直戴着“乙肝大国”这顶沉重的帽子，目前我国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者。由于认识的误区，很多乙肝病毒携带者在入学、求职时都遭遇不公，不少乙肝患者通常被用人单位拒之于门外，有的单位不允许他们在食堂就餐，也有不少人因此与恋人分手，更有甚至根本不敢找对象。近年来，尽管国家三令五申不得歧视乙肝表面抗原携带者，入学、就业体检未经卫生部核准不得检测乙肝项目，但“乙肝歧视”问题还是令人防不胜防。
慢性乙型肝炎的发生是由于肝脏对HBV的特异性免疫反应受损，导致无法消除或治愈肝细胞的损伤。尽管如此，具体的免疫反应受损的机理还不是很清楚。许多研究表明宿主的遗传因素是决定HBV感染结果的关键因素，一些编码细胞因子的基因的遗传突变会影响HBV感染后的清除速度。虽然遗传因素很重要，但是感染的年龄也是一个决定HBV感染后慢性乙型肝炎发生率的重要因素。95%的成年人在感染乙型肝炎病毒后，会在几周时间内清除掉病毒。然而，90%的新生儿和30%的五岁以下儿童会患上慢性乙型肝炎，导致肝损伤。但是，具体原因仍不清楚。2015年1月，国立台湾大学医学院的研究人员在《PNAS》杂志上发表的一项研究表明，肠道菌群或许可以解释“为什么婴幼儿比成年人更易于患上慢性乙肝？”。
遗传和年龄因素对HBV感染后果的影响
首先，研究人员利用一些的不同遗传品系的年轻小鼠（6周龄）进行实验，发现一部分品系的小鼠（BALB/cJ、FVB/NJ、NOD/ShiLtJ和129×1/SvJ）在感染后4周病毒都得到清除，而40%的C57BL/6J小鼠，90%的C3H/HeN小鼠，75%的DBA/2J小鼠以及100%的CBA/caJ小鼠在感染后8周仍为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，说明遗传因素在其中起着一定的作用。在人类中，当乙肝表面抗原阳性持续六个月以上就被定义为慢性乙肝。研究人员发现，在感染6个月后，仍有15%的C57BL/6J小鼠，25%的DBA/2J小鼠以及80%的C3H/HeN和CBA/caJ小鼠呈现乙肝表面抗原阳性。为了研究年龄对于HBV感染结果的影响，研究人员使用成年小鼠（12周龄）重复了上述实验，发现成年的C3H/HeN小鼠在感染5周后病毒就得到了清除，成年的DBA/2J和C57BL/6J小鼠也表现出病毒清除速度的加快，说明感染年龄在慢性乙肝发生中的作用。
肠道菌群在年龄相关的HBV免疫清除中发挥关键作用
以往的研究表明肠道共生微生物与宿主免疫之间存在强烈的相关性。动物在分娩后，环境中的微生物进入肠道并定植，逐渐形成一个稳定的肠道菌群，肠道菌群建立的过程与HBV病毒清除能力的提高同步，因此，研究人员想看看肠道菌群是否与HBV感染后宿主的清除能力相关。在这个实验中，研究人员选择了C3H/HeN小鼠，因为感染HBV的该品系的幼年和成年小鼠表现出最大的差异。
为了探讨肠道菌群的影响，研究人员对成年的C3H/HeN小鼠进行抗生素处理，并把未经抗生素处理的成年小鼠作为对照，对于幼年的小鼠也不采用抗生素处理。经过抗生素处理的成年小鼠肠道菌群发生巨大的变化，而且在抗生素处理结束后4周，肠道菌群的组成仍没有恢复到未处理的成年小鼠的水平。研究发现，未经抗生素处理的成年小鼠在HBV感染后6周病毒就得到了清除，而60%的抗生素处理的成年小鼠和90%的幼年小鼠在感染后6周仍表现为乙肝表面抗原阳性。6个月后，仍有53%的抗生素处理的成年小鼠和80%的幼年小鼠表现为乙肝表面抗原阳性。进一步的研究证明，抗生素扰乱肠道微生物的组成可以抑制乙肝表面抗体（anti-HBs）的产生。
这些结果提示，肠道菌群在年龄相关的肝脏对HBV的免疫反应中发挥着至关重要的作用。新生儿和5岁以下的儿童在感染HBV后不容易清除，可能更容易患慢性乙肝，因为它们的肠道菌群尚未稳定。成年人的肠道菌群已经稳定，在感染HBV后容易得急性乙肝；然而，当成年人的肠道菌群被抗生素扰乱后，对HBV感染的响应则会变得与新生儿和5岁以下的儿童相似，容易患慢性乙肝。这些研究为探讨乙型肝炎感染的预防和治疗提供了有益的线索。
粪菌移植治疗乙肝？
对于乙肝E抗原（HBeAg）阳性的慢性乙肝患者，HBeAg血清学转换即HBeAg消失、抗Hbe抗体转为阳性，是一个重要的临床观测指标，也是明确抗病毒治疗效果的先决条件。然后，即使经过多年的恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦酯抗病毒治疗（TDF），也只有在少数患者中会发生HBeAg的清除或血清学转换。以上的研究表明肠道菌群在年龄相关的HBV免疫清除中发挥关键作用，也有研究表明慢性乙型肝炎肝硬化患者与健康人群相比肠道菌群明显不同。2016年12月，厦门大学附属中山医院的研究人员在国际肝病领域顶级期刊《Hepatplogy》杂志上发表了关于粪菌移植治疗慢性乙型肝炎的研究，并且该文章也被选为封面文章，这也标志着我国的研究团队在粪菌移植治疗乙肝方面拔得头筹。
在这项研究中，18名持续HBeAg阳性超过3年的患者纳入了研究，其中5名患者参与了粪菌移植，其他13名患者作为对照组，而所有参与者都继续进行以往的抗病毒治疗。粪菌移植每4周进行一次。在粪菌移植组的5名患者中有4名进行了1至7次粪菌移植治疗，而另一名患者在进行粪菌移植治疗5次后退出试验。结果发现，与基础水平相比，粪菌移植组患者的HBeAg滴度显著下降，而HBsAg并没有下降。此外，HBeAg滴度在每一次粪菌移植后均逐渐下降。其中有两名参与者在进行一次粪菌移植治疗后达到了HBeAg阴性，而有一名患者在两次粪菌移植治疗后达到HBeAg阴性。与之相反，对照组没有一名患者达到HBeAg阴性。在接受粪菌移植治疗的患者中也没有明显的腹部不适，腹泻和便秘等不良事件发生。
总之，这项研究表明粪菌移植对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎的患者有一定的疗效，特别是那些进行了长期的抗病毒治疗后仍持续HBeAg阳性的患者。这一结果对于不能停止口服抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者尤其令人鼓舞。虽然在粪菌移植治疗组中只有五例患者，但是可以观察到较明显的统计学差异和惊人的结果。这项试验提供的证据表明，调节肠道菌群对于慢性乙型肝炎的治疗有好处，然而，未来仍需要进一步的大型研究加以证实。
最后，菌情观察室友情提示：乙肝并不可怕，可怕的是乙肝歧视。乙肝患者并不危害社会，对周围人并没有危险，乙肝不是呼吸道和消化道传染病，不会通过一般生活接触传染。社会歧视对乙肝患者来说是极大的不公平，社会歧视对他们精神和心灵的伤害很可能大大超过乙肝病毒本身对身体的伤害。请给乙肝患者多一些关爱，希望在将来肠道菌群的研究和粪菌移植技术能够给乙肝患者带来新的曙光。