一项益生菌治疗自闭症的前瞻性开放标签临床研究
自闭症是一种复杂的神经发育障碍，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。自闭症患者通常也伴随着一些胃肠道症状，比如腹痛、便秘和腹泻等等，症状发生率达9-70%甚至更高。许多研究将胃肠道功能紊乱与自闭症联系在一起，并报道肠道微生物在自闭症儿童发病中的可能作用。肠道菌群组成和代谢的紊乱可促进病原微生物的生长，从而导致胃肠道功能紊乱。大量的研究也发现自闭症儿童的肠道菌群组成明显异常，梭菌目、萨特氏菌属和瘤胃球菌属的细菌数量明显升高。现在我们通常用“肠脑轴”来描述肠道和大脑之间的双向交流网络，而肠脑轴的研究表明肠道微生物在一些神经发育障碍和精神疾病的发病中起着非常重要的作用，包括自闭症。
通过抗生素、益生菌和粪菌移植改变患者的肠道菌群可以有效地治疗肠易激综合征和复发性艰难梭菌感染等疾病。益生菌是指摄入足够数量能够对宿主健康发挥有益作用的非病原学的微生物膳食补充剂。许多研究表明，数以万亿计的肠道微生物可以影响宿主的新陈代谢和免疫功能、修饰宿主基因表达，在宿主的大脑和行为发育中发挥重要的作用。益生菌可能通过改变宿主的菌群组成和活性，或者通过免疫信号机制与宿主直接作用，来发挥其健康功效。益生菌可以通过增加粘液蛋白的表达、减少细菌过度生长、刺激粘膜免疫和产生抗氧化的物质来稳定粘膜屏障功能。因此，益生菌也可能作为修复正常肠道菌群、减少炎症、恢复肠道上皮屏障功能甚至改善自闭症患者行为症状的一种新的治疗手段。
目前，使用益生菌治疗儿童自闭症的研究数据还很少。最近，一项发表在《营养神经科学》杂志上的前瞻性开放标签临床研究中，来自埃及的研究人员评估了益生菌在部分埃及自闭症儿童中的有效性和耐受性。结果表明，益生菌对于自闭症患者的行为和胃肠道症状具有有益作用。益生菌或可推荐作为儿童自闭症患者的一种非药理学和低风险的辅助治疗手段。
自闭症参与者
研究共招募了30名自闭症儿童，其中19名男孩和11名女孩，年龄5-9岁。同时，从患者亲属中招募了30名性别和年龄匹配的健康儿童作为对照。
入选标准：
所有参与试验的自闭症儿童没有其它神经发育障碍或精神疾病；
没有临床显著的贫血、脑畸形、代谢疾病和胃食管反流、肠易激综合征等胃肠道疾病；
所有参与者在试验前三个月内没有使用抗真菌药、抗生素和当前常用的精神类药物；
所有参与者在试验开始前两周以及试验过程中不接受其它治疗，比如维生素或其它替代疗法。
试验方案
所有30名自闭症儿童均接受益生菌的干预，使用的是每克活菌数为108 CFU的含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌三种益生菌菌株的粉剂，将粉剂溶于饮水中服用，每天一次，每次5克，持续三个月。
研究人员分别在试验前后评估患者的粪便菌群，使用六项胃肠道症状严重程度指数问卷（six item Gastrointestinal Severity Index，6-GSI）评估患者的胃肠道症状，使用自闭症治疗评估表（Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC）评估患者自闭症症状。
结果
粪便菌群的改变：
试验开始前，自闭症儿童粪便中的乳酸菌和双歧杆菌显著低于健康对照儿童。益生菌干预后，自闭症儿童粪便中的乳酸菌和双歧杆菌的数量显著增加。
自闭症症状的改善：
自闭症症状的评估使用自闭症治疗评估表（Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC），得分越高表明自闭症状和行为问题越严重，得分的降低表明症状的改善。补充益生菌三个月后，自闭症儿童的总ATEC分数显著降低，表明自闭症症状的严重程度降低。
自闭症治疗评估表包含四个分量表：表达/语言沟通（14个项目），社交能力（20个项目），感知/认知能力（18个项目）和健康/生理/行为（25个项目）。益生菌干预三个月以后，自闭症儿童四个分量表的得分也显著降低，表明自闭症儿童的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力和健康/生理/行为的改善。
胃肠道症状的改善：
胃肠道症状的评估使用修订版的六项胃肠道症状严重程度指数问卷（six item Gastrointestinal Severity Index，6-GSI），包括便秘、腹泻、大便性状、大便气味、胀气和腹痛六项。得分越高，表明胃肠道症状越严重。
经过三个月的益生菌干预后，自闭症儿童的总6-GSI得分明显改善，便秘、大便性状、胀气和腹痛症状得到明显的改善，而腹泻和大便气味症状的得分也明显下降，但统计学上不显著。
不良反应：
关于益生菌在使用过程中的不良作用，所有家庭都表示益生菌的使用没有严重的副作用。报告的副作用包括腹泻（1人），腹胀（2人），腹部绞痛（2人）和皮疹（1人）。所有的不良反应都是轻微和暂时的，没有患者在中途停止干预。
当然，这项研究也有许多的局限性，主要包括样本量小（30人）、采用的开放标签研究而非双盲或单盲、缺少安慰剂对照组。研究人员表示，由于许多患者已经服用其它膳食补充剂和/或药物治疗，或者有的自闭症患者监护人不接受益生菌治疗这一想法，使得招募患者非常的困难。我们仍需要更大规模的随机对照试验来进一步证实益生菌在自闭症治疗中的功效。
总之，在该研究中，补充益生菌（嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌）对于自闭症患者的行为和胃肠道症状都有有益的作用。益生菌或可作为一种非药理学和低风险的辅助治疗手段推荐给自闭症患者。
参考文献：Shaaban, S. Y., et al. (2017). "The role of probiotics in children with autism spectrum disorder: A prospective, open-label study." Nutritional Neuroscience: 1-6.