母婴健康系列十二：肠道菌群在儿童胃肠道疾病发生中的作用
儿童胃肠道疾病占儿童常见疾病的第二位，这些疾病也正成为困扰广大家长、影响儿童健康的重要原因。人体肠道菌群的组成和生理时间演变对机体的代谢、消化、营养吸收、免疫系统调节和阻止肠道致病菌的定植方面具有重要影响，因此在健康和疾病中发挥着至关重要的作用。肠道菌群在儿童感染性疾病、功能性胃肠道疾病（比如功能性腹痛、功能性便秘）和儿童肥胖等胃肠道疾病中也发挥着重要的作用。
肠道菌群与儿童胃肠道感染
大肠杆菌感染
产肠毒素大肠杆菌感染是婴儿和从发达国家到不发达国家（特别是卫生条件差的地区）的旅行者腹泻的一个主要原因。在成年人中，可能并不总是需要考虑抗腹泻治疗，因为腹泻是一种自限性疾病，在发生发展到一定程度后能自动停止，并逐渐恢复痊愈，并不需特殊治疗，靠自身免疫就可痊愈。但是，对婴幼儿来说，早期治疗对提高婴幼儿及其父母的生活质量非常重要，甚至可能挽救生命。一个人的肠道菌群组成可以决定产肠毒素大肠杆菌在人类肠道的定植。越来越多的证据表明，补充益生菌可以预防或治愈某些类型的产肠毒素大肠杆菌感染引起的腹泻。
艰难梭菌感染
艰难梭菌是一种革兰氏阳性的厌氧的产芽孢杆菌，具有产毒素和不产毒素两种类型。它是一个重要的成人院内感染病原体，然而它在儿童中似乎也越来越普遍。据报道，健康新生儿中有高达70%是无症状的艰难梭菌携带者。在这些儿童中，随着年龄的增长，艰难梭菌的携带率会逐渐下降，到2岁时，艰难梭菌的定植率降到成人水平的5%左右。艰难梭菌在儿童肠道中的确切作用尚不清楚，对艰难梭菌携带者的血清学和局部宿主反应的进一步研究可能有助于阐明疾病机制。艰难梭菌在儿童中的存在对以后的肠道菌群组成的影响还有待确定。由于缺乏标准化的评分系统，很难在儿科感染中定义艰难梭菌感染性疾病，这使得在受感染儿童中量化疾病负担和治疗变得更加困难。建议3岁以上儿童在与成人相同的情况下应该进行艰难梭菌感染检测，比如急性腹泻和近期有抗生素使用史。
艰难梭菌感染的儿童的病情比成年人要轻得多，所以在对儿童考虑进行甲硝唑/万古霉素的积极治疗之前，应该适当的调整治疗策略，第一步是支持性护理和停止不必要的抗生素使用，或者至少减少用量和频次。益生菌对于预防儿童和成人艰难梭菌感染相关的腹泻是有效的。越来越多的证据也表明，通过粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染，在儿童接受抗生素治疗期间和之后，对胃肠道症状有持续的临床改善作用。
幽门螺旋杆菌感染
幽门螺旋杆菌通常在人的胃中定植。幽门螺旋杆菌感染可导致慢性胃炎，在大多数儿童携带者中是无症状的。幽门螺旋杆菌也是胃和十二指肠溃疡以及胃恶性肿瘤发生的主要危险因素。与感染幽门螺旋杆菌的成人相比，受感染的儿童的胃部炎症有所减轻，这与儿童黏膜调节性T细胞活性增强密切相关。
幽门螺旋杆菌感染期间，人胃中细菌群落的相对丰度似乎发生了变化，表现为变形菌、螺旋体和不动杆菌增多，而放线菌、拟杆菌和厚壁菌减少。近年来的研究表明，益生菌在控制幽门螺旋杆菌感染方面具有有益作用。例如，摄入益生菌可以抑制幽门螺旋杆菌的负荷，并可以改变受感染儿童的免疫反应和肠道菌群。在幽门螺旋杆菌标准治疗的基础上补充益生菌，可以提高幽门螺旋杆菌的根除率，并可能降低标准治疗相关的副作用。
志贺氏菌感染
在各种肠道病原体中，志贺氏菌是世界上最常见且致命的细菌病原体之一。抗生素可用于治疗志贺氏菌病，但是已出现耐药性。因此，迫切需要降低志贺氏菌病发病率和严重程度的替代方法。益生菌在治疗志贺氏菌引起的肠道感染中表现出了巨大的潜力。
儿童功能性腹痛
根据Rome IV诊断标准，儿童功能性腹痛存在慢性或复发性腹痛，经适当的医学评估不能归因于其它疾病。功能性腹痛影响全球约20%的儿童，包括功能性消化不良、肠易激综合征、腹型偏头痛等。这些疾病对患者的生活质量、日常活动有很大影响，并可产生长期的心理后果。肠道蠕动的改变、内脏高敏感性、肠脑相互作用异常、社会心理障碍和免疫激活是其可能的原因。此外，儿童慢性腹痛与心理症状、父母肠胃不适以及单亲和移民家庭等有关。
肠道菌群与功能性腹痛
肠道菌群组成在功能性腹痛，特别是肠易激综合征的病理发生中具有重要意义。肠道菌群的变化可能通过与宿主因素的相互作用导致患者这些症状的发生，比如年龄、饮食、肠道转运和遗传组成等。这些相互作用可能与肠道神经运动感觉功能、肠道屏障功能和肠脑轴的改变有关。
确实，肠易激综合征患儿中变形菌门细菌的比例较大，多尔氏菌属（隶属于硬壁菌门）和嗜血杆菌属（隶属于变形菌门）细菌的丰度较高；此外，与健康对照相比，肠易激综合征患儿中副流感嗜血杆菌和瘤胃球菌更为丰富，而拟杆菌属细菌明显较少。肠易激综合征和功能性消化不良的儿童和成人患者的症状通常都是在肠道感染以后出现的，更进一步支持了肠道菌群可能在功能性腹痛的发病中发挥作用。一项比较腹泻型肠易激综合征患儿和健康儿童粪便菌群的研究指出，肠易激综合征患者的韦荣球菌属、普雷沃氏菌属和副生孢杆菌属水平均有所增加，而双歧杆菌属和疣微菌属水平有所下降。
治疗
少数随机临床试验评估了益生菌对功能性腹痛患儿的疗效。研究表明，鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和复合益生菌VSL#3可以显著提高治疗的成功率，尤其是对于肠易激综合征。罗伊氏乳杆菌可以显著降低功能性腹痛患儿的腹痛频率和强度。同时，研究也表明婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌对于儿童是安全的，可以更好的控制腹痛，提高患者的生活质量。
儿童功能性便秘
功能性便秘是全球常见的儿科健康问题，据报道发病率在0.7%至29.6%之间，平均男女比例为2.1:1。功能性便秘的特点是排便困难、粪便干结坚硬、排便不尽感、排便次数减少，并经常伴有腹痛。这些症状可对儿童的健康和生活质量产生重大影响。据估计，在美国，儿童便秘占普通儿科医生就诊的3%，占儿科胃肠科医生就诊的25%。
病理生理学
大约95%的便秘儿童无法确定器质性的病因。其他的便秘儿童则具有器质性原因，比如代谢或内分泌紊乱、肛门直肠异常、神经肌肉疾病或先天性巨结肠。功能性便秘的病理发生是多因素的。一个重要的病因因素，尤其是在幼儿中，是自身的克制行为，经常发生在不愉快的排便经历之后，比如疼痛的排便。功能性便秘通常对儿童的生活产生负面影响。克制排便行为可导致粪便嵌塞，在直肠或腹部存在一大团粪便。粪便嵌塞常常导致溢出性大便失禁，一些软便不自主的排出，这就是遗粪症。心理社会因素，比如重大生活事件，也可能在功能性便秘的病理生理学中发挥重要作用。一些行为障碍，比如自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍，与儿童便秘的高风险有关。最后，社会经济地位、受教育程度、性虐待、身体虐待、父母育儿态度等因素也被认为是影响儿童功能性便秘的病理生理因素。
肠道菌群
肠道是绝大多数微生物的栖息地。大多数健康儿童中都存在着由数量有限的物种组成的核心微生物群。各种各样的疾病都发现存在肠道菌群的变化，包括胃肠道疾病和非胃肠道疾病。肠道菌群失调是一种导致疾病的微生物生态紊乱状态，在功能性便秘中也发挥重要作用。然而，关于慢性便秘患者肠道微生物群组成的研究却很少。在儿童中，一项基于培养方法的研究发现，功能性便秘儿童结肠中梭状芽胞杆菌的数量比健康对照组显著增加。然而，绝大多数的肠道细菌都是不可培养的，这种方法对于监测复杂的肠道菌群是不够的。另一项研究评估了肥胖儿童的肠道菌群，其中8名患有便秘，14名没有便秘。便秘患者普氏菌属细菌的丰度显著下降，而硬壁菌门的一些代表性细菌属显著增加。肠道菌群影响肠道蠕动的可能机制之一是由于肠道中碳水化合物的厌氧发酵而产生甲烷。来自动物研究的有力证据表明，甲烷作为一种神经肌肉递质会延迟肠道转运，而甲烷的产生与成年人的便秘有关。
益生菌治疗
便秘儿童可以从益生菌、益生元和合生元中获益。在成人中，益生菌可能对整个肠道转运时间、大便频率和大便硬度都具有有益影响。最常被使用的益生菌物种包括乳双歧杆菌和干酪乳杆菌。用于儿童便秘治疗的益生菌物种包括鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌和长双歧杆菌。不同研究表现出显著的异质性，有的研究表明益生菌有效，有的表明无效。所以仍需要更加充分详细的研究以便为益生菌治疗便秘提供更有效的证据。
儿童肥胖
病因学
肥胖的根本原因是热量摄入和能量消耗的失衡。现在，人们越来越认识到肠道菌群在肥胖发生中的重要性，因为它能够影响宿主的能量调节，例如通过短链脂肪酸的产生。
虽然目前尚不能确定致肥胖肠道菌群的精确组成，但是研究表明，肥胖儿童的肠道菌群与正常体重儿童明显不同。一些研究比较了2-12岁的肥胖儿童和正常体重儿童的肠道菌群组成。瑞典的一项研究评估了4-5岁超重/肥胖儿童和正常体重儿童的菌群组成，发现两组儿童的总体组成不同。一项类似的研究对51名5岁儿童的肠道细菌进行了计数，结果没有发现显著差异；然而，厌氧的革兰氏阳性菌，包括双歧杆菌和真细菌，与身高体重指数相关。相比之下，一项针对49名7岁以下儿童的研究显示，体重正常的儿童体内双歧杆菌的含量更高。一项针对6-16岁的儿童和青少年的研究表明，乳杆菌和脆弱拟杆菌的丰度与肥胖之间存在显著的联系。肥胖儿童中硬壁菌门与拟杆菌门的比率显著升高。此外，葡萄球菌与能量摄入呈正相关。同样，哈萨克斯坦的一项研究显示，7-13岁的肥胖儿童中硬壁菌门与拟杆菌门的比例更高；这一发现在女孩中很显著，但在男孩中没有差异。
到目前为止，极少数的研究测量了婴儿期肠道菌群组成，并评估其随着时间的推移对体重增加的影响。研究表明，婴儿时期硬壁菌门的丰度越高，早期体重与身高的比值越大。一项研究在分析了1岁儿童的肠道菌群组成之后，对他们的体重进行了10年的追踪评估，发现脆弱拟杆菌的丰度较高与体重增加有关。
诊断
肥胖是一种异常或过度的脂肪积累，可能对健康产生负面影响。成年人的超重和肥胖是由身高体重指数（BMI）来衡量的：体重（公斤）除以身高（米）的平方（kg/m2），BMI≥30表示肥胖。测量儿童超重和肥胖更为复杂，因为儿童和青少年在不断成长的过程中会经历许多生理变化，不能简单的通过BMI来衡量。对于2-12岁的儿童来说，通过计算BMI并表示为百分位数，大于等于95百分位的表示肥胖。
日常临床实践中可选择的治疗方案
① 饮食
饮食和营养是调节肠道菌群的有效方法。很少有研究调查饮食对儿童肠道菌群和肥胖的影响。一项研究比较了来自泰国中部和东北部的60名8-11岁健康儿童。来自泰国中部和东北部的儿童有着明显不同的饮食模式，来自泰国中部的儿童更喜欢米饭、谷物和牛奶，而来自泰国东北部的儿童喜欢大量吃肉、各种碳水化合物、蛋白质、水果和蔬菜。研究表明，泰国东北部儿童体内的拟杆菌门细菌含量较高，这表明，富含多种蛋白质和碳水化合物的饮食可以促进拟杆菌门细菌的生长。
另一项研究比较了意大利佛罗伦萨和非洲布基纳法索1-6岁儿童的肠道菌群组成。布基纳法索的儿童饮食脂肪、动物蛋白含量低，而淀粉、纤维和植物多糖含量高，大多以素食为主。而佛罗伦萨的孩子们吃的是典型的西方饮食，动物蛋白、糖、淀粉和脂肪含量高，纤维含量低。两个地区的孩子的肠道菌群组成有显著差异，布基纳法索的儿童中拟杆菌门与硬壁菌门的比例较高。此外，非洲儿童中还发现了丰富的普雷沃氏菌和木聚糖杆菌，它们是降解纤维的细菌，与粪便中短链脂肪酸含量增加有关，而它们在意大利儿童中完全没有检测到。这些研究表明，肠道菌群根据饮食习惯共同进化，这可能对肥胖的风险有影响。我们应该提倡高纤维饮食，以减少儿童肥胖的风险。
② 益生元
益生元被认为可以调节肥胖相关的肠道菌群。低聚果糖具有益生元的特性，许多研究评估了其对超重和肥胖的影响。研究发现，低聚果糖的干预确实减少了热量的摄入，身体脂肪也显著减少。同时，补充16周后，肠道中的双歧杆菌的数量显著增加。这表明益生元纤维有潜力成为一种廉价而非侵入性的治疗手段来减少身体脂肪，这可能是因为它对肠道菌群的定植具有积极的影响。此外，给5-15岁的肥胖儿童的饮食中添加以马铃薯淀粉为原材料的膳食纤维补充剂，肠道拟杆菌门的细菌增多，而硬壁菌门的细菌受到抑制。此外，他们粪便中的短链脂肪酸含量增加，这表明这些补充剂可能有助于预防或治疗肥胖。
③ 益生菌
围产期补充益生菌可能影响儿童生命早期的肠道菌群组成和肥胖，但是，它似乎不能预防儿童后期肥胖。一项为期10年的随访研究评估了母亲在预期分娩前4周至分娩后6个月服用鼠李糖乳杆菌对后代的影响。母亲补充益生菌可以减少婴儿出生后24-48个月内的体重增加。到4岁时，其BMI往往低于对照组，但是在7岁和10岁时没有发现明显的差异。一项类似的后续研究评估了断奶期间给婴儿补充副干酪乳杆菌的效果，结果发现在8-9岁时，实验组和对照组的身体组成和代谢指标似乎没有差别。围产期补充益生菌可以引起肠道菌群的短期改变，从而影响儿童早期体重。在儿童时期持续补充或逐步增加补充益生菌，可能对于预防儿童肥胖具有长期效果。
结论
肠道菌群在儿童感染性疾病、功能性胃肠道疾病（比如功能性腹痛、功能性便秘）和儿童肥胖中发挥着重要的作用。由大肠杆菌、艰难梭菌、幽门螺旋杆菌和志贺氏杆菌引起的感染性疾病在发达国家和不发达国家都造成了巨大的疾病负担。益生菌的应用，无论是作为单纯治疗还是作为辅助治疗，都表现出强有力的抗儿童感染的潜力。肠道菌群的改变会对功能性腹痛的症状产生负面影响，益生菌似乎能够提高治疗的成功率，特别是在肠易激综合征患儿身上。肠道菌群失调也在功能性便秘中发挥作用。然而，目前的证据还不足以支持使用特定益生菌菌株用于治疗儿童便秘。与瘦小的儿童相比，肥胖儿童具有独特的肠道菌群组成。围产期补充益生菌对儿童超重和肥胖有短期的有益影响，但是长期效果方面有点令人失望。肠道菌群在维护胃肠道甚至全身的健康方面起着极其重要的作用，以肠道菌群为靶点在治疗儿童胃肠道疾病方面具有巨大的前景。