肾细胞癌(RCC)靶向新药！AVEO口服下一代VEGF-TKI Fotivda获美国FDA批准！

AVEO Oncology近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准靶向抗癌药Fotivda（tivozanib），该药是一种口服、下一代血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性肾细胞癌（RCC）成人患者。复发性或难治性RCC是一种毁灭性疾病，由于耐受性和疗效之间的权衡，患者的预后可能受到限制。FDA批准Fotivda是一个令人兴奋的、有意义的进步，它为这类患者提供了一种新的治疗选择。

AEVO公司计划于2021年3月31日将Fotivda推向市场。用药方面，Fotivda的推荐剂量为1.34毫克，每天口服一次，可与或不与食物同服，每28天一个周期中，服药21天、停药7天，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

Fotivda的批准是基于关键III期临床研究TIVO-3的结果。该药申请也得到了另外三项研究的支持，包括III期研究TIVO-1（比较Fotivda与索拉非尼一线治疗RCC）、2项II期研究（Study 902，Study 201）。

TIVO-3是一项随机、阳性对照、多中心、开放标签研究，在351例高度难治性晚期或转移性RCC患者中开展，评估了Fotivda相对于拜耳靶向抗癌药Nexavar（多吉美，通用名：sorafenib，索拉非尼）的疗效和安全性。入组该研究的患者之前已接受至少2种方案治疗失败，大约26%的患者在早期治疗中已接受了免疫检查点抑制剂治疗。该研究的主要疗效指标是无进展生存期（PFS），其他疗效指标为总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

值得一提的是，TIVO-3研究是在接受过2种或2种以上系统治疗方案的RCC患者中获得阳性结果的首个III期研究，也是纳入先前已接受过免疫疗法（目前早期治疗的标准护理方案）的一个预先定义患者群体的首个3期RCC研究。

结果显示：（1）与Nexavar治疗组相比，Fotivda治疗组中位无进展生存期（PFS）延长44%（5.6个月 vs 3.9个月）、疾病进展或死亡风险降低26%（HR=0.74，p=0.016）。在既往接受和没有接受免疫检查点抑制剂治疗患者中，Fotivda的PFS均较Nexavar延长。（2）Fotivda治疗组的中位OS为16.4个月、Nexavar治疗组为19.2个月（HR=0.97，95%CI:0.75-1.24）。（3）Fotivda治疗组ORR为18%，Nexavar治疗组为8%（p=0.02）。

该研究中，最常见（≥20%）的不良反应是疲劳、高血压、腹泻、食欲减退、恶心、发音困难、甲状腺功能减退、咳嗽和口腔炎。最常见的3级或4级实验室异常（≥5%）是钠减少、脂肪酶增加和磷酸盐减少。

TIVO-3研究的首席研究员、克利夫兰诊所泌尿生殖肿瘤项目主任Brian Rini教授此前表示：“在治疗RCC的VEGF TKI类药物中，tivozanib的治疗特点是非常独特的。来自TIVO-3研究的数据显示该药具有显著的PFS获益和良好的耐受性。在晚期RCC群体中，这些结果特别有意义，该研究提供了首个大型、关键数据显示了早期TKI和免疫疗法之后的治疗顺序，突显了tivozanib在不断演化的RCC治疗模式中的重要地位。”

tivozanib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

tivozanib是一种口服、每日一次的血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）发现，该药已获欧盟、挪威、新西兰、冰岛批准用于晚期RCC成人患者。tivozanib是一种强效、选择性、长效抑制剂，可抑制所有3种VEFG受体，同时具有最小化的脱靶毒性，潜在地带来改善的疗效和最小化的剂量调整。在临床前模型中，当与免疫调节疗法联合用药时，tivozanib能够显著减少调节性T细胞产生、潜在地增强活性。

在RCC II期研究中，tivozanib与百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗）联合用药显示出协同作用。目前，tivozanib正被调查用于多种类型肿瘤的治疗，包括肾细胞癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌。

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