拯救重症新冠患者洛匹那韦-利托那韦力不从心！能彻底定性“无用”吗？
新冠肺炎爆发以来，因没有特效治疗药，医护人员与新冠病毒的博弈异常艰难。艾滋病治疗药物洛匹那韦，因曾被证实对同为冠状病毒家族成员的SARS和MERS有一定疗效，因此被寄予厚望。
近日，中日友好医院和武汉金银潭医院等的研究人员发表在《新英格兰医学杂志》上的一项随机、对照、开放标签研究结果，可能会让大家有点失望：对于重症成年患者，洛匹那韦-利托那韦复合制剂有点力不从心，没有带来明显获益。但这是否意味着洛匹那韦-利托那韦将被永远定性为“新冠治疗无用之药”了呢？
研究在金银潭医院进行，入组了氧饱和度（SaO2）≤94%或者氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）的比值＜300 mmHg的成人重症患者，排除了妊娠期女性。
以1:1的比例，将患者分成两组，分别接受为期14天的常规治疗或常规治疗+洛匹那韦-利托那韦。常规治疗主要包括吸氧、抗生素、血管加压药和无创及有创通气等。
研究的主要终点为临床状况改善的时间，定义为自随机分组至7分等级量表评分改善2分，或是至出院的时间缩短，以先发生的一项为准。
共纳入199名患者，中位年龄58岁。99人被分配到了试验组（常规治疗+洛匹那韦-利托那韦），100人被分配到了对照组（常规治疗）。
试验组中有5名患者未接受洛匹那韦-利托那韦，原因分别是：3人在分组后24小时内死亡，2人是主治医生评估后拒绝给予洛匹那韦-利托那韦治疗。
研究结果显示，在至临床状况改善速度方面，实验组与常规治疗无差异（中位时间16天。临床改善的风险比，1.24）
但在改良意向治疗患者（即摘除了因各种原因未接受治疗的患者后）的分析中，试验组的中位临床状况改善时间缩短了1天（15天），风险比则为1.39。
此外，进行亚组分析，如果患者在症状出现12天内接受洛匹那韦-利托那韦，则也与临床状况改善较早相关（风险比为1.25）。
实验组与常规治疗组的28日死亡率相似（19.2% vs 25.0%），在各时间点可检出病毒RNA的患者百分比也接近。
对于安全性，整体上两组不良事件发生率相似（48.45 vs 49.5%），但试验组的胃肠道不良事件发生率稍高，4例严重胃肠道不良事件均发生在试验组。此外，常规治疗组严重不良事件发生率较高，如呼吸衰竭、急性肾损伤和继发性感染发生率都更高一些。
总的来说，该研究表明，对于重症新冠患者，与常规治疗相比，加入洛匹那韦-利托那韦未能改善临床状况或降低死亡率。但试验组在排除了未接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者后，在临床状况改善时间上有小幅但显著的获益。
对于改良意向治疗分析中，实验组结局有一定改善，为何未将其作为主要结论的依据，NEJM杂志同期发表的社论如此回应：实验组有3名患者在随机分组之后死亡，尚没有进行第一次给药。如果将其剔除，结果会相对乐观。但这样的统计可能会带来争议，因为在对照组中没有进行同样的剔除。我们都希望药物能够有效，但是本着研究结果要经得起质疑和检验的原则，采取了谨慎的态度，选取意向治疗分析数据作为主要终点，来为本文下主要结论。
除了主要终点没有带来希望之外，次要终点则是喜忧参半。接受洛匹那韦-利托那韦治疗组的死亡人数略低。然而，病毒排出并没有显著影响。同期社论指出，“由于该药物是直接抑制病毒复制，无法降低病毒载量，以及病毒核酸检测持续阳性表明，它没有预期的活性。因此，尽管这种药可能有某些作用，但目前还不容易观察到。”
此外，洛匹那韦-利托那韦组患者，近14%无法完成14天的疗程。主要是因为是厌食、恶心、腹部不适或腹泻等胃肠道不良事件，还有2起严重不良事件（均为急性胃炎）。2例患者发生了自限性皮疹。
研究还记录到有肝损伤、胰腺炎、严重皮疹和QT延长风险等副作用，以及因CYP3A抑制可能发生多种药物相互作用。洛匹那韦-利托那韦的这些副作用，让人担忧用提高剂量或延长用药时间的方法来改善患者结局，未必可行。
但该研究发现，在症状出现后12日内接受洛匹那韦-利托那韦的患者群体，临床康复速度加快（16.0日 vs 17.0日）且死亡率较低（19.0% vs 27.1%），而症状出现12日之后才接受治疗的患者，不存在获益。因此，早期给药洛匹那韦-利托那韦可能有临床获益，但需要进一步求证。
总之，对于新冠患者，洛匹那韦-利托那韦与其他抗病毒药联用能否增强抗病毒效果，改善患者临床结局，仍悬而未决。直接定性“无用”，为时尚早！
参考资料
NEJM.March 18, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home#article