HPV感染还能导致乳腺癌？
在女性罹患的各类恶性肿瘤中，乳腺癌发病人数遥遥领先。越来越多的证据表明，与子宫颈癌关系密切的人乳头瘤病毒（HPV）在乳腺癌的发生发展中也起到了关键作用。莫非HPV也为乳腺癌的致病元凶？2019年1月，发表在《BMC Cancer》的一项研究对这一问题展开了调查。
子宫颈癌和乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。尽管雌激素水平、遗传因素等对乳腺癌的发病起了一定作用，但其关键致病因素仍然未知。
持续高危HPV感染引发子宫颈癌，已是广泛认为的观点，近年来有研究提示HPV与乳腺癌也可能有一定关系。研究已经表明，至少一些HPV分型，如HPV 6、11、15、16、18和33与乳腺癌有关。这些病毒的基因组分为三个主要片段：长控制区（LCR），编码E1、E2、E4-E7的早期蛋白编码区（E），和由L1和L2组成的晚期蛋白编码区（L）。E6和E7蛋白，即癌蛋白，主要刺激宿主细胞增殖。
对于乳腺癌的发生发展，另外一个同等重要的细胞因子是乳腺癌和卵巢癌易感基因-1（BRCA1）和BRCA2，其可与HPV蛋白相互作用。这些基因以其抑制肿瘤而闻名，通过修复DNA损伤来预防肿瘤进展。
此外，持续病毒感染引起的慢性炎症，也被证明与乳腺癌进展有关。慢性炎症由不同的细胞因子和活性氧/氮族分子（RONS）介导。这种慢性环境还可抑制抗肿瘤免疫，促进转移进展，进而导致肿瘤进展。此外，炎症可以直接增强肿瘤进展，导致组织重塑，诱导生长因子和血管生成。不同的细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素1（IL-1）、IL-6和IL-17可刺激乳腺癌细胞增殖和/或侵袭。
为了弄清楚乳腺癌和HPV之间的关系，发表在《BMC Cancer》的该项研究确定了乳腺癌患者是否存在HPV，及其与癌症进展的可能相关性。
研究人员从72名乳腺癌患者和31名健康对照者中采集乳腺样本。通过聚合酶链反应（PCR）检查HPV存在与否，并对HPV阳性病例进行基因分型。研究人员还评估了HPV阳性病例存在诸如E6、E2和E7等病毒因素的情况。
使用酶联免疫吸附试验（ELISA）和实时PCR技术，测量抗癌基因（如p53）、视网膜母细胞瘤（RB）、乳腺癌和卵巢癌易感性基因（BRCA1、BRCA2）和炎性细胞因子（包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、核因子kB（NF-kB）、不同的白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-17））等的表达水平。
结果显示，48.6%的乳腺癌样本可检测到HPV DNA，对照组仅16.1%为HPV阳性。乳腺癌患者的HPV存在显著统计学差异（P=0.003）。HPV18型是患者最常见的病毒基因型。
与HPV阴性乳腺癌和健康对照者相比，HPV阳性乳腺癌患者的P53、RB、BRCA1和BRCA2表达降低（所有的P都小于0.05）。
HPV的存在与炎性细胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TGF-β、TNF-α、NF-kB）的增加和肿瘤进展相关。
图1 炎症因子、BRCA1和BRCA2表达水平的比较：（A）乳腺癌vs对照者（B）HPV阳性vs HPV阴性
因此，该研究证实，HPV感染与某些类型的乳腺癌进展相关。
在当前研究中，大多数（82.8%）为II期和III期的乳腺癌患者，近一半可检测到HPV基因组。HPV感染作为风险因素，可直接或间接干扰导致肿瘤发生和进展的某些细胞机制。
该研究再次表明，HPV与乳腺癌的发生与进展有关，但还需要进一步研究以更详细地研究HPV感染在乳腺癌中的作用。
HPV除了是宫颈癌的主要病因外，还被证实与喉、外阴、肛门、食道等部位的癌症有关。这些地方的共同特点，就是均被鳞状上皮所覆盖。这表明，有鳞状上皮的地方可能就有HPV的存在。如今HPV又被证实还可能导致乳腺癌，可谓是劣迹斑斑。
因此，接种HPV疫苗不仅可有效预防宫颈癌，还可能预防部分乳腺癌，以及其他多种癌症。
（选题审校：张琪 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
相关链接：BMC Cancer. 2019 Jan 14;19(1):61
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30642295