第五版胸部肿瘤 WHO 分类中肺原位腺癌分类更改的解读
张汝思1，张梅芳2，高树庚3，姜格宁4，王群5，支修益6，张兰军1
1. 中山大学肿瘤防治中心 胸科 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心（广州 510060）；2. 中山大学肿瘤防治中心 病理科 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心（广州 510060）；3. 中国医学科学院肿瘤医院 胸外科 国家癌症中心（北京 100730）；4. 同济大学上海肺科医院 胸外科（上海 200433）；5. 复旦大学附属中山医院 胸外科（上海 200032）；6. 首都医科大学宣武医院 胸外科（北京 100053）
通信作者：支修益，Email：xiuyizhi2015@163.com；张兰军，Email：zhanglj@sysucc.org.cn
关键词：胸部肿瘤 WHO 分类；原位腺癌；肺癌筛查；肺部结节
引用本文：张汝思，张梅芳，高树庚，姜格宁，王群，支修益，张兰军. 第五版胸部肿瘤 WHO 分类中肺原位腺癌分类更改的解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202106003
摘 要
第五版胸部肿瘤 WHO 分类将原位腺癌从腺癌的目录移出，另归类到前驱腺体病变，这引起了国内胸部肿瘤内科医生、影像科医生、病理科医生和外科医生的关注和热烈讨论。笔者就其中部分观点，联系肺癌筛查中常见的肺部结节处理原则，提出相应的看法和建议，欢迎大家批评指正，参与讨论。
正 文
2021 年 4 月发布的第五版胸部肿瘤 WHO 分类中的肺肿瘤分类目录[1]相较 2015 年 5 月发布的第四 版 WHO 分类做出了重新的分类和排版，把原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）从腺癌目录中移出，另归类到前驱腺体病变，而微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然归类为腺癌（图1）。这引起了国内胸部肿瘤内科医生、影像科医生、病理科医生和外科医生的热烈讨论，最主要的观点包括：（1）AIS 被踢出肺癌诊断了，AIS 不再属于恶性肿瘤，手术切除也就没有必要了；（2）影像学（CT）完全可以诊断 AIS，胸部 CT 所发现的不超过 3 cm 的纯磨玻璃样肺部结节无需处理。另一方面，随着国民健康意识的提高和低剂量胸部 CT 在肺癌筛查中的推广[2]，越来越多的肺部结节被发现。部分肺部小结节，尤其是边界清楚、直径<10 mm 的纯磨玻璃样结节存在过度治疗的现象[3]。笔者就此观点，联系肺癌筛查中常见的肺部结节处理原则，提出相应的看法和建议，欢迎大家批评指正，参与讨论。
图1 第五版胸部肿瘤 WHO 分类：原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）与非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）并列，归类为前驱腺体病变，而微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）依然归类为腺癌
内容来源于网站：https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Thoracic-Tumours-2021
1 AIS 的定义和生物学行为
早在 2011 年，国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸外科协会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）联合提议弃用细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），并提出了肺腺癌的新分类：AIS、MIA、浸润性腺癌和浸润性腺癌变异型[2]。2015 年第四版胸部肿瘤 WHO 分类采纳了该提议，AIS 被明确定义为局限的、大小不超过 3 cm，沿着肺泡贴壁生长的，无间质、血管或者胸膜侵犯的腺癌。AIS 的诊断是基于排除间质、血管或者胸膜侵犯的，属于浸润前病变，因此只有完整切除的肿瘤才能诊断为 AIS，活检的肿瘤样本因为无法排除未被活检的其它部位没有间质、血管或者胸膜侵犯，而无法明确诊断为 AIS[3]。第五版胸部肿瘤 WHO 分类笔者 Ming S. Tsao 在 2020 WCLC Singapore 的汇报中提到，第五版的分类结构把生物学行为（包括良性、癌前病变、癌）相近的肿瘤或者病变归类在一起，以求获得更清晰的分类[1]。因此，将 AAH 和 AIS 从腺癌的目录移出，另归类到前驱腺体病变。值得注意的是，第五版胸部肿瘤分类并没有更改 AIS 的 ICD-O-3 编码，AIS 编码依旧为 8250/2 和 8253/2，ICD-O-3 的第 5 位编码/2 代表 AIS 依旧定性为非浸润性，无侵犯周围间质、血管和胸膜的原位腺癌[4]（图2）。因此，国内外病理科医生也未将此改变作为更新要点重点推出，但是此次 WHO 分类的改进有助于凸显 AIS 的生物学行为。
图2 ICD-O-3 第 5 位编码定义 摘自第三版 ICD-O-3 编码
内容来源于网站：https://apps.who.int/iris/handle/10665/96612
另一方面，已有研究[5]表明 AIS 完整切除之后不会复发，10 年术后无复发生存率达 100%，10 年术后总体生存率为 95.3%，进一步验证了 AIS 为癌前病变，可通过完整切除治愈的特性。
2 AIS 影像学表现和肺部结节随访策略
AIS 的胸部 CT 通常表现为单个纯磨玻璃样结节，不超过 3 cm，可包含实性成分和空泡，但是值得注意的是胸部 CT 无法完全区分 AAH、AIS、MIA 和浸润性腺癌[6]。目前也不建议术前行诊断性穿刺活检，因为局部穿刺活检无法诊断 AIS，而且存在一定的假阴性、气胸、血胸、针道播散等风险。因此，无论是影像学还是病理学都无法实现切除前 AIS 的诊断。所以实际上并不存在 AIS 的处理策略或者指南，更不存在 AIS 无需手术切除的说法，因为 AIS 都是手术切除之后才能明确的。
另一方面，随着国人健康意识的提高和低剂量胸部 CT 在肺癌筛查中的推广[7]，肺部结节在临床中越来越常见。部分肺部小结节，尤其是边界清楚、直径<10 mm 的纯磨玻璃样结节存在过度治疗现象[3]。因此，关于肺结节的处理策略的讨论和学习有十分大的临床意义。胸部 CT 意外发现肺结节的处理策略可参考 Fleischner Society 2017 指南[8]，高风险人群（通常年龄大于 50 岁，不少于 20 包年的吸烟史）接受低剂量 CT 肺癌筛查所发现的肺部结节则可参照 Lung-RADS[9-10]，在此不再赘述。AIS 最常见的影像学表现为纯磨玻璃样结节，对于高风险人群低剂量 CT 肺癌筛查发现的非实性结节（包括纯磨玻璃样结节），NCCN 指南推荐肺部结节最大径<2 cm 的患者，1 年复查 1 次低剂量 CT，直到肺部结节最大径≥2 cm 再缩短低剂量 CT 复查间隙为半年，只有肺部结节最大直径较前增大超过 1.5 mm 才考虑手术切除[11]。
3 肺部结节的手术策略
肺部结节的手术指征、时机和方式往往需要结合临床实际情况考虑，包括肺部结节大小、数目、位置和患者意愿综合考虑。目前国内的胸外科专家也一直呼吁大家遵循临床指南，避免过度治疗，严格把握肺结节手术切除的指征。大部分不超过 1 cm 的纯磨玻璃样结节生物学行为偏惰性，一般不会出现快速增大、转移的情况，密切跟踪随访，虽然推迟了一定手术时间，但是能有效鉴别良恶性结节，避免不必要的手术，同时也不会影响最终的手术效果和长期生存。另一方面，过度治疗则会带来过早的手术损伤、肺功能损失和术后常见的慢性疼痛[12]。
但是这并不代表体检发现的肺部结节无需重视和处理，而是应该遵循合理、符合患者实际情况的随访复查策略，评估恶性风险，让患者充分知情同意，共同制定最优的治疗方案。对于全球癌症中发病率第二高，致死率最高的肺癌[13]，低剂量胸部 CT 肺癌筛查所带来的早发现、早诊断、早治疗意义重大，其中所发现的肺结节正是需要规范随访复查和外科干预的重点领域，是进一步提高肺癌患者的长期生存和预后的重要手段[7]。
目前也有很多研究探索了肺部结节外科处理的最佳手段，JCOG 0802 研究表明对于不超过 2 cm，实性成分超过 25% 的肺结节，肺段切除相比肺叶切除，除了术后漏气并没有增加其它围手术期并发症[14]，且 2021 年的第 101 届 AATS 年会上 JCOG 0802 的研究者进一步表明肺段切除相比肺叶切除可获得更好的总体生存率和肺功能。另外，JCOG 0804 研究表明对于不超过 2 cm，实性成分不超过 25% 的肺结节，亚肺叶切除能获得足够的手术切缘和局部控制效果[15]。
4 总结
第五版胸部肿瘤 WHO 分类将 AAH 和 AIS 从腺癌的目录移出，另归类到前驱腺体病变，MIA 依然归类为腺癌。对此，笔者认为并没有改变 AIS 非浸润，无间质、血管、胸膜侵犯，完整切除后不复发的生物学行为的描述。但是，笔者并不认同 AIS 无需外科干预的说法。因为只有完整切除的肺部结节才可能病理诊断为 AIS，目前尚不具备切除前临床诊断 AIS 的技术条件。所以实际上并不存在 AIS 的处理策略或者指南，更不存在 AIS 无需手术切除的说法，因为 AIS 都是手术切除之后才能明确的。相反，关于越来越常见的肺结节的处理策略有十分重大的临床意义。一方面，我们应该遵循临床指南，避免过度治疗，严格把握肺结节手术切除的指征。另一方面，我们应该充分认识低剂量 CT 肺癌筛查所带来的早发现、早诊断、早治疗对于提升肺癌长期生存的重大意义。因此，我们应该遵循合理、符合患者实际情况的随访复查策略，评估恶性风险，让患者充分知情同意，通过最优的手术方式及时根治性切除早期肺癌。
利益冲突：无。
作者贡献：张汝思、张梅芳进行文献搜集、文章撰写及修改；高树庚、姜格宁、王群、支修益、张兰军进行论文设计、文章撰写及修改、关键问题的审核。
参考文献略。
本文封面图片由陈红梅提供