胃类癌的远期预后（消化道内分泌细胞瘤研究新进展）
针对I型胃类癌病例的远期预后进行了多中心的回顾性研究。肿瘤全部位于为体部·胃底部，肿瘤直径多小于10mm，几乎均局限于黏膜、黏膜下组织内。肿瘤直径大于21mm者脉管侵犯发生比例呈增高趋势。在治疗方法上近年来外科手术比例减少，内镜下切除特别是经ESD切除的比例增加。与欧美报告相比缺乏自身免疫性胃炎的特征而与Hp感染及其他因素相关。另外即使有脉管侵犯、淋巴结转移等也无肝转移等远隔器官转移长期预后「随访的中位值7年0~20年)]非常良好，无病生存率97.6%(80/82)，疾病特异生存率100%82/82)，欧美报告也是同样的。
目前，胃类癌的分类多采用Rindi等的分类，按照有无背景疾病及高胃泌素血症分为I~Ⅱ型(表1)。
在此基础上Gilligan等提倡如图1所示的治疗策略，
很多医疗机构都遵从这一治疗。但实际上日本有关胃类癌的治疗效果及远期预后的报告很少
作者等于2014年将日本消化内镜学会学术委员会进行的“合并A型胃炎的胃类癌的治疗原则的相关研究”的研究成果作为论文发表了。本文在介绍其内容的同时收集了近期发表的I型胃类癌的相关病例报告并对其进行比较分析并讨论。
目前句括类癌在内的神经内分泌瘤总称为袖经内分泌瘤，其详细的病理学分型见其他文献WHO第4版类癌相当于NET(neuroendocrinetumor，神经内分泌瘤)的G1。但在日本迄今惯用的是将NET G1、NETG2统称为类癌。因此本文中的类癌特指 NET G1、NET G2。
I型胃类癌的内镜表现特点
I型胃类癌的内镜特点是存在于胃体部的略显平坦的隆起型病变，(图2)，
增大的肿瘤呈半球状类似黏膜下肿瘤(submucosal tumor,SMT)。色调多为白色-淡黄色或与周围黏膜色泽相同中心区发红或凹陷。NBI(narrow band imaging)放大观察可见隆起的起始部结构与周围黏膜的表面结构基本相同，可见裂缝状的pit伸长，隐窝间隙开大，类似结构整体放大的样子(图2)。这样的表现是虽然肿瘤未生长至表层，但提示肿瘤在紧贴黏膜下生长，另外，在发红凹陷的中心部表面结构消失，血管结构致密纤细呈螺旋状或粗大扩张的黑褐色血管均呈不规则分支状分布，这一起都提示该部位肿瘤已经生长裸露至表层。EUS(endoscopic ultrasonography，超声内镜)扫查在黏膜或黏膜下层可见边界清楚的、回声均匀的低回声肿瘤。病理组织学检查见条索状、丝带样肿瘤细胞增殖，考虑其来源是ECL(enterochromaffilike，肠嗜铬样细胞)。
对象与方法
对象为日本消化内镜学会学术委员会发表的“合并A型胃炎的胃类癌的治疗原则的相关研究所登记的82个病例。本次登记的条件为不伴 MEN(multiple endocrine neoplasia，多发内分泌肿瘤)及1/ZES(Zollinger-Ellison syndrome, Zollinger- Ellison综合征)，同时符合，1、胃壁细胞抗体阳性;2、ECL细胞增生(或ECL细胞微巢)同时存在胃底腺萎缩;3、高胃泌素血症(>450pg/ml)三者有其一的胃类癌病例。
结果
男女比例44:38年龄中位值56岁(24~79岁)，胃类癌被发现的时间为1991-2011年，随访中位值7年(0~20年)。12(14.6%)例合并自身免疫性疾病，23例(28.0%)合并贫血其中12例为维生素B12水平低下的恶性贫血。患者的基础状态:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)阳性者20例，阴性者43例(52.4%)，不详者17例(20.7%)。ECL增生者55例(67.1%)无增生者13例(15.9%)，不详者14例(17.1%)见表2
肿瘤的数目单发者44例(53.7%)，多发者38例(46.3%)，肿瘤直径10mm以下者71例(87.6%)，11~20mm者5例(6.2%)，大于21mm者5例(6.2%)(除去1例无记录肿瘤大小者)。病变所在部位:胃体部70例(86.5%)，胃体部胃底部7例(8.6%)，胃底部4例(除去1例无记录肿瘤大小的病例)。病变深度:19例达黏膜层，达黏膜下层者最多，44例((53.6%)，达固有肌层者1例(1.2%)，18(22.0%)例病例随访观察未行切除治疗无法判断深度(图3)。
将其分为3组(小于10mm，11~20mm，大于21mm)研究(除外无记录肿瘤大小的1例)，结果如图4所示。
小于20mm者单发的38例恰好占50%，大于21mm者全部为单发。病变深度病变在10mm以下者黏膜17例，黏膜下36例，11~20mm者黏膜1例，黏膜下4例，大于21mm的无黏膜内病变，黏膜下4例，固有肌层1例。发生脉管侵犯的:小于10mm的病变5例(7.0%)，11~20mm的病变未见，大于21mm的病变3例(60%)发现脉管侵犯，同时抗壁细胞抗体无论何组大小均有70%~80%的阳性率,Hp感染率也与病变大小无关,3组均为20%多。
有关治疗的选择如图5所示。
临床随访25例(30.5%),EMR治疗30例(36.6%),ESD治疗(内镜下黏膜下剥离, endoscopic submucosal dissection))11例(13.4%),外科手术切除16例(19.5%)[胃窦切除4例(4.9%),部分切除6例(7.3%),全胃切除6例(7.3%)]。
另外,为比较不同时期治疗选择的异同,分别将1991-2000年与2001-2011年进行了对比评估(图6)。
1991-2000年临床随访观察12例(32.4%),内镜治疗(全部为EMR)15例
(40.5%),外科治疗10例(27.0%,10例中的8例为10mm以下)。而2001年以后临床随访观察者13例(29.5%),经内镜治疗25例(56.9%)(EMR14例,ESD11例),外科治疗6例(13.6%,6例中2例为10mm以下)。
仔细研究了发现脉管侵犯的8个病例(表3)。
3例同时伴有淋巴管和静脉侵犯,仅有淋巴管侵犯者3例,仅有静脉侵犯者2例。10mm以下5例,20mm以上3例。病变深度1例侵犯至固有肌层,其余7例均为黏膜下组织侵犯。只有3例记录了Ki-67指数,2例2%,1例不到0.2%。治疗方法初始治疗采用外科方法的5例,内镜治疗后行外科治疗的2例,ESD治疗后行随访观察的1例。局部淋巴结转移者1例,未见肝脏等远处器官转移者。
最后就无病生存率( recurrence free survival,RFS)及疾病特异生存率( disease specific survival,DSS)进行了研究,结果RFS97.6%(80/82)
DSS为100%(82/82)。
讨论
除本研究之外，近年来在欧美国家也有多个有关I型胃类癌的病例统计报告。报告结果如表4所示
与欧美发表的报告相比较，本研究显示以下不同:
1、男性多于女性;
2、较少合并自身免疫性疾病;
3、较少合并贫血;
4、胃泌素值轻度升高。
I型胃类癌多合并作为自身免疫性疾病的 A型胃炎故女性多见，另外近年来A型胃炎多作为多腺性自身免疫综合征(autoimmune polyendocrine syndrome)中病变的一种，易合并以甲状腺疾病为主的自身免疫性疾病。从这一点上看，本研究缺乏那些特征，究其原因可能是对A型胃炎以外的自身免疫性疾病认识不足再者可能存在A型胃炎之外的背景疾病，最大的可能是Hp(幽门螺杆菌)感染。
在WHO分类第4版中幽门螺杆菌作为I型胃类癌的原因也被提及，ENETS(European neuroendocrine tumor society，欧洲神经内分泌瘤学会)的指南也指出与I型胃类癌相关的疾病不是自身免疫性胃炎而是慢性萎缩性胃炎。本研究记录到的Hp感染率只有20%左右并不高，其原因不能否认存在既往感染Hp的患者被记录为Hp阴性的可能性
在肿瘤的数目上，本研究与其他研究一样直径在10mm以下的肿瘤较多，单发·多发大约各半，与其他报告相比无明显的倾向性。同样在病变深度上所有报告几乎均侵犯至黏膜下组织，本研究报告黏膜下组织浸润者占较高的比例。
有关治疗，与2000年前相比，2001年以后内镜治疗比例增加，外科治疗减少。这是遵从Gilligan等建议的治疗原则，同时ESD可以作为内镜治疗的选择。特别是对黏膜下组织浸润较深的类癌ESD可以达到完整的熬体切除病变。随着ESD技术的普及，ESD可以作为胃类癌治疗的选择方法。
本研究报告复发率非常低，无1例肿瘤相关死亡。其他报告也显示少见脉管侵犯、淋巴结转移、肝转移等，几乎未见肿瘤相关死亡，提示I型胃类癌长期预后非常良好。本研究对8例发生了脉管侵犯的病例进行了研究，5例肿瘤直径10mm以下，提示肿瘤大小并非脉管侵犯的指标。但直径大于21mm的病变没有限于黏膜层的病变，脉管侵犯比例也较高，提示肿瘤的大小仍是可以反映其恶性程度的指标。在WHO分类第4版中也指出胃类癌的T因素与胃癌不同，肿瘤直径1cm是其中的项目之一，想必肿瘤的大小是评价恶性程度的一个重要因素。另一方面，从根据病理组织学恶性程度的指标Ki-67指数、核分裂数做出的病理组织学分级来看，前述研究的8个合并脉管侵犯的病例，其中3例为G1，5例为G2病例(表5）。
肿瘤直径均较小，也无脉管侵犯。由此可见病理组织学的分级与预后无明确的关系，虽然其他报告中有关G2的病例没有详细的资料，但相信预后不差。
研究了有转移的20例I型胃类癌病例(12例淋巴结转移，8例肝转移)报告的论文，肿瘤直径均超过10mm，仍然提示肿瘤的大小能反映其恶性度。另外，Ki-67指数小于2%的11例，小于5%的3例也提示其与恶性度不一定相关。对于决定治疗方案的肿瘤大小ENETS指南定为1cm，NCCN(National Comprehensive Cancer Networks)指南为2cm，二者虽有差异，但都是根据肿瘤的大小决定治疗原则的，在恶性度判断及之后治疗方案的选择、预后的评估上肿瘤大小、有无浸润及转移都是重要的指标，Ki-67指数也许可以作为参考的指标。2015年发表的日本《胰腺·消化道NET诊疗指南》中也是根据肿瘤大小及有无浸润、转移来决定治疗策略(图7)的。
总结
本研究还在继续进行中，目标是收集200例病例。我们的研究是“合并A型胃炎的胃类癌的治疗原则的相关研究”，如前所述的符合国际(标准)的不合并MEN1/ZES且有高胃泌素血症的病例作为I型胃类癌，有这样的胃类癌病例的话请一定登记进来。胃类癌病例很难通过单个医疗机构积攒足够的病例，请务必在全日本范围内集中收集病例，希望借此探明日本的胃类癌的状况。
参考文献：胃与肠
作为全国医药教育协会消化内镜专委会主任委员，宁守斌教授带领的团队---解放军空军特色医学中心消化内科在各种难治性消化道狭窄内镜治疗、各种疑难小肠疾病内镜诊治，以及其他消化系统疑难危重疾病诊治方面积累了丰富经验，医院组建了消化道肿瘤及消化道出血等多种MDT团队，学科整体实力雄厚，特色技术鲜明。对于注水肠镜、内镜下早癌色素内镜精查，以及ESD、POEM、ERCP等各种内镜微创治疗、特别是各种疑难小肠镜诊治技术常规开展手把手教学，常年招收医护进修学员，结业时我们将发放国家医药教育协会内镜专业委员会和空军特色医学中心的双证书，欢迎感兴趣的同仁前来互相交流，我们的宗旨是把各种新技术及特色技术毫无保留进行临床推广，以便造福更多老百姓。
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