多克隆免疫球蛋白TBM沉积伴DN
C>P<C
(教学病例）
70 岁男性，有高血压病史>11年。59岁临床怀疑有白血病，做了各种检查。骨髓穿刺显示原始细胞92.8%，外周血流式细胞术检测出B细胞和髓系标志物（CD34 、CD19 、CD22 、TdT 、CD33 、MPO 、HLA-DR ），细胞染色体核型分析提示为45, XY, t(4;11)(p14;q23), −7。诊断为急性双表型白血病。接受化疗（环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、L-天冬酰胺酶和泼尼松龙），临床缓解。由于染色体异常，提示预后不良，在60岁时行同种异基因骨髓移植，使用磷酸氟达拉滨和美法仑作为预处理，同时使用他克莫司和短期甲氨蝶呤用于预防移植物抗宿主病。骨髓移植后有新发的糖尿病，未观察到糖尿病视网膜病变。61 岁时检测到乙型肝炎，63 岁时有带状疱疹。这骨髓移植后的10年间，肾功能缓慢下降，进展至（HbA1c，6.9%）CKD IV期（见下图 ）。超声检查显示肾脏轻度萎缩，直径为 9 cm。考虑到慢性肾功能不全不能完全用糖尿病肾病来解释，做肾活检以明确病因
实验室检查：
· BUN 54 mg/dL，Scr 2.4 mg/dL，尿蛋白（ ），血尿（-），尿糖（-）
· 白细胞和血小板计数正常，血红蛋白 9.4 g/dL
· 血清 IgA、IgM 和 IgG 正常，免疫电泳未观察到单克隆丙种球蛋白
· 抗核抗体（-），快速血浆反应素试验 （-），梅毒螺旋体血凝试验（-），HBs 抗原（-），HCV 抗体（-）
1
免疫荧光
小球系膜区可见 IgM 沉积；IgG、C3c、λ、κ 和 C1q 在 TBM 上为阳性（线状），而 IgA 和 IgM 在 TBM 上呈阴性；其中IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 在 TBM 上均呈阳性
2
光镜
24 个肾小球，12个全球硬化。剩余肾小球中，有Kimmelstiel-Wilson 结节（图 c）和系膜溶解（图 d）。未观察到毛细血管内增生和新月体。出、入球小动脉中均观察到透明样改变（图 e），小球血管极周围见明显小血管增生（polar vasculosis，图 f）。小叶间动脉有中度的内膜增厚（图 a）。30%的区区域见小管萎缩和间质纤维化伴轻度炎症细胞，主要为淋巴细胞（图a ），TBM 明显增厚，甚至比 GBM 更厚（图 b ）
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电镜
在 TBM 与小管上皮之间观察到呈粉末状电子致密物沉积。TBM 明显增厚，厚度为 1.4 μm。由于电镜标本中没有肾小球，无法评估GBM的厚度
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
本病例的DN和高血压血管病变的病理特征非常典型，疑点在于：
1.多克隆IgG及补体在TBM上的线状沉积，而肾小球内是阴性的
2.TBM比GBM更明显的增厚
3.TBM内测粉末状电子致密物沉积
鉴别诊断：
1.MIDD（单克隆免疫球蛋白 G 沉积病），显然荧光不支持，电镜下，MIDD一般粉末状电子致密物沉积于TBM的外侧
2.Anti-tubular basement membrane disease，主要不支持的点在于间质炎症不明显以及电镜下观察到TBM内测的电子致密物
诊断考虑为
· DN
· 多克隆免疫球蛋白 G 沉积病（PIDD）
随访
患者接受氨氯地平、特力列汀和匹伐他汀治疗。一年后，肾功能轻微进展，Scr 2.48 mg/dL，尿蛋白/肌酐 0.73 g/g
拓展
1.最早是Dr. Vivette D. D’Agati group 在1998年提出多克隆免疫球蛋白 G 沉积病（PIDD）的概念，也是一例糖尿病肾病合并PIDD的病例。
该病例的小球表现为系膜增生
小管TBM明显增厚
荧光显示多克隆IgG沿着TBM沉积
电镜下有电子致密物在TBM内测沉积
2.另一项研究（1894 native kidney biopsies 1724 zero-hour biopsies）发现PIDD常见于 IgG4 相关肾小管间质性肾炎 (37.5%)、糖尿病肾病 (31.3%) 和狼疮性肾炎 (25.5%)，1/3的病例在电镜下观察到电子致密物沉积
3.单克隆游离轻链（FLC）对小管间质的损伤作用已经有共识，而一项研究发现小管上多克隆轻链染色与肾功能及小管、间质损伤也有相关性
上期发散性思维的问题
LN的肾小球内经常出现月牙状的结构，下图中的A、B、C可能是下列情况中的哪一种？依据是什么？
1. LN导致的新月体
2.合并有寡免疫新月体 GN
3.塌陷性肾病伴有的假新月体
回答
· A图为塌陷性肾病伴有的假新月体，主要表现为毛细血管袢有节段性塌陷，覆盖肿胀/增生的上皮细胞，其中一些有脂滴样内含物
· B图为LN导致的新月体，存在毛细血管内增生，以及轻微的节段性纤维素样坏死伴GBM破裂
· C图为LN合并有寡免疫新月体 GN，未受新月体影响的肾小球部分不显示毛细血管内增生，与“假新月体”不同的是星月体内部分细胞呈纺锤形，以及细胞新月体中存在一些纤维蛋白
本期发散性思维：
IgG的四种亚型中，哪两个几乎不参与补体的激活？
参考文献
1. Pathol Int. 2020 Jul;70(7):463-469
2. Am J Kidney Dis. 1998 Aug;32(2):328-33
3. Pathol Int. 2021 Jun;71(6):406-414
4. Am J Nephrol. 2013;38(6):465-74