【综述】放射外科治疗小细胞肺癌脑转移瘤
《Journal of Thoracic Disease 》 2020 年10月刊载[12(10):6234-6239.] 美国University of Colorado School of Medicine的Tyler P Robin, Chad G Rusthoven撰写的综述《放射外科治疗小细胞肺癌脑转移瘤。Radiosurgery for small-cell lung cancer brain metastases: a review》（doi: 10.21037/jtd.2020.03.90.）。
对大多起源于肿瘤组织的有限数目的脑转移瘤，一线立体定向放射外科(SRS)治疗，而不是全脑放疗(WBRT)，目前被认为是首选治疗。多个III期研究的一致结果表明，在SRS中加入WBRT治疗，尽管改善了中枢神经系统的控制率，但并不能提高总体生存率(OS)，而且与认知功能的下降有关，这一标准是在此基础上达成的。因此，在降低治疗相关副作用的背景下，考虑支持单独的SRS治疗模式而不是合并WBRT的策略所必需的基准（the benchmark necessary）是合理的。然而,小细胞肺癌(SCLC)脑转移瘤患者被排除在具有里程碑意义的试验之外,确立单独SRS治疗有限数目的脑转移瘤,很大程度上是由于对短时间间隔内SCLC在中枢神经系统进展的关注以及在没有已知的SCLC脑转移瘤情况下进行预防性颅脑照射(PCI)的历史作用。因此，WBRT一直是治疗有限数目的甚至单发的SCLC脑转移瘤的标准。随着SCLC治疗模式的改变，包括增加MRI监测、减少PCI治疗和出现全身药物，对一线SRS治疗SCLC的的兴趣可能会随着时间的推移继续增加。在此，我们将回顾一线SRS在治疗SCLC脑转移瘤中的新数据，以及其在提高MRI监测和改进系统性治疗中的潜在作用。
小细胞肺癌(SCLC)脑转移瘤:研究背景
小细胞肺癌((SCLC）具有很高的向大脑扩散的倾向，因此对该病脑转移瘤的治疗是一个重要的课题。对于SCLC有限数目的甚至是单发的脑转移瘤，历史上的治疗标准一直是全脑放疗(WBRT)。此外，以预防颅脑放射(PCI)的形式的预防性WBRT，传统上是在没有脑转移瘤的情况下提供，因为在里程碑式的研究中显示PCI提高总体生存率（OS）。然而，WBRT一直与神经认知毒性有关，因此，在其他组织中，WBRT在很大程度上已被用于有限脑转移瘤的先期(upfront）立体定向放射外科(SRS)策略所取代。随着对SCLC系统治疗的不断完善，PCI的当代总体生产率（OS）优势受到包括脑部MRI监视和脑转移瘤早期挽救性治疗等策略的挑战，人们对SRS治疗在精心挑选的SCLC患者中的潜在作用的兴趣可能越来越大。
从其他组织演变的SRS治疗的脑转移瘤
多个前瞻性随机试验比较单独使用SRS治疗和SRS加WBRT治疗的策略，结果表明，虽然在中枢神经系统控制方面WBRT提供了一致的改善，但WBRT并不能比单独使用SRS治疗能提高总体生存率。更重要的是，WBRT治疗所取得的较好的中枢神经系统控制率似乎是以较差的认知表现和患者报告的生活质量（QOL）为代价的。在第一个比较SRS与SRS + WBRT的里程碑式试验中,Aoyama等人的日本多中心研究招募132例患者，比较SRS与 SRS加WBRT 治疗1- 4处脑转移瘤,并演示了一个改善中枢神经系统控制,但使用WBRT在总体生存率(OS)方面没有显著差异。随后，EORTC完成了一项类似的研究，将WBRT与SRS或手术切除局部治疗后的观察结果进行比较，并报告了加入WBRT后中枢神经系统进展情况有类似改善，但在总体生存率（OS）方面没有差异。在这项研究中，接受WBRT也同一些与健康相关的生活质量(HRQOL)的下降有关。Chang等对以认知功能为主要终点的13例脑转移瘤患者进行单独SRS与SRS加WBRT的单中心III期研究。在WBRT组4个月时观察到认知功能下降，数据安全监测委员会提前终止了这项研究。Brown等人随后通过NCCTG进行了两项研究，也评估了接受WBRT和/或SRS的患者的认知功能。在第一项研究中，将有13例完整脑转移瘤的患者随机分为单独SRS组或SRS加WBRT组。在随后的研究中，将已切除的脑转移瘤患者随机分为术后SRS组或WBRT组。在这两项研究中，WBRT与认知能力下降、生活质量下降有关，在总体生存率（OS）上也没有显著差异。重要的是，长期存活者的认知能力下降也在稍后的时间点进行了评估，并观察到WBRT患者认知功能的持续下降。这些随机试验的一致结果表明，加入WBRT后，中枢神经系统控制虑得到改善，认知功能和生活质量较差，总体生存率（OS）无显著差异，因此SRS成为指南认可的大多数肿瘤组织中发生的有限数目脑转移瘤的标准治疗。然而，SCLC患者被排除在这些改变临床实践的试验之外，因此，WBRT仍是SCLC脑转移的标准治疗。然而，根据下面讨论的回顾性数据，现代国家综合癌症网络(NCCN)的 SCLC治疗指南现在承认，SRS是部分有少量脑转移瘤的SCLC患者的潜在治疗选择。
支持一线SRS治疗小细胞肺癌脑转移的数据
表1突出了相关的回顾性研究，包括未经WBRT或PCI治疗的一线SRS治疗的SCLC的脑转移瘤患者。在最早的一线SRS治疗SCLS脑转移瘤研究中,Serizawa等人比较SRS治疗 34例SCLC患者的结果与211例非小细胞肺癌(NSCLC)(先期SRS治疗是一个成熟的治疗策略)，并观察到SRS治疗后在SCLC与 NSCL之间的局部控制率、总体生存率（OS）,或神经系统生存率方面,没有显著差异。Wegner等回顾44例SRS治疗的SCLC脑转移瘤患者的结果；44例患者中有8例接受了一线SRS治疗，中位中位总体生存期（OS）为13个月。在日本的一项研究中，41例接受一线SRS治疗的SCLC脑转移瘤患者中位总体生存期（OS）为8.1个月，12个月的局部失效率为14%，12个月的远处失效率为44%，2年的神经系统死亡率仅为13%。一份关于1991年至2018年(总共90例患者)在匹兹堡大学接受治疗的患者的报告，其中包括28例接受一线SRS治疗的患者。根据Kaplan-Meier曲线，该研究中一线SRS治疗患者的中位总体生存期（OS）约为9个月。Cordeiro等回顾41例SRS治疗的SCLC脑转移瘤患者的结果；41例患者中有6例接受一线SRS治疗。整个队列的中位总体生存期(OS)为6个月，既往PCI、WBRT或先期SRS治疗的患者之间无统计学差异。在一项大型国际放射外科研究基金会(IRRF)的分析中，Cifarelli等回顾了293例SCLC脑转移瘤患者接受伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)放射外科治疗的结果；293例患者中61例接受一线SRS治疗，中位总体生存期（OS）为7.5个月。在未接受PCI或WBRT而接受一线SRS治疗的患者中，放射坏死率为5%。
两项国家癌症登记研究评估了一线SRS治疗SCLC脑转移瘤的结果。我们小组询问诊断时脑转移瘤患者的国家癌症数据库(NCDB)，并比较先期SRS治疗与先期WBRT(有或没有SRS)治疗的结果。在多变量和倾向分数匹配分析中，先期SRS与较优的总体生存率（OS）相关。虽然在这项回顾性研究中，SRS的生存优势可能与患者的选择和不可控的混杂有关，但它确实表明一线SRS治疗可能是一些SCLC患者的合理选择。Jiang等人随后利用国家癌症数据库(NCDB)提出了接受针对中枢神经系统放射治疗的SCLC患者的医疗分析模式。这些研究者观察到，在研究期间(2004 - 2013年)，SRS的利用率略有提高。SRS的使用与后期学习年限（later study years）、社会经济因素、在学术中心接受的治疗以及居住在高等教育地区有关。
一线SRS治疗的作用
明确一线SRS在SCLC中的作用可能会变得更加重要，原因有几个。首先,尽管预防性颅脑照射（PCI）过去与提高生存相关,这些研究主要在MRI之前的时代进行，并利用异质性分期和监测（utilized heterogenous staging and surveillance ）,而在现代脑部MRI监测PCI和早期抢救性治疗的总体生存益处最近受到日本对广泛期（extensive-stage） SCLC的3期试验挑战。因此,NCCN SCLC指南现在建议MRI监测有限数目的和广泛期（extensive-stage）SCLC患者(无论PCI治疗状态)。指南改变了PCI从一类推荐到一个可选广泛期小细胞肺癌的治疗。由于增加MRI监测和减少PCI处理,有限数目的无症状脑转移瘤将在SCLC患者中被更频繁地发现，并且更多的患者将成为先前未接受过脑部放射治疗的一线SR治疗S的潜在候选者。第二，在广泛期ES-SCLC的3个试验中，随着免疫治疗逐渐融入SCLC的治疗中，改善SCLC的预后，可能增加避免全脑放疗带来的长期认知后遗症的价值。第三，就像在其他肿瘤组织中观察到的那样，如果免疫治疗和其他新出现的全身系统治疗药物的进展可以证明能增强中枢神经系统活性，全身系统疗法可以帮助控制隐匿的显微镜下的中枢神经系统疾病，而这在以前只能通过PCI和WBRT才能实现。
正在进行的研究
虽然以上详细的小报道为一线SRS治疗SCLC脑转移瘤提供了初步证据，但重要的是，在这一领域还有多项正在进行的研究。我们的研究小组通过国际放射外科研究基金会（IRRF）领导的一线放射外科治疗小细胞肺癌脑转移(FIRE-SCLC)研究，在一个大型国际多中心队列中描述一线放射外科治疗SCLC脑转移瘤的结果。German ENCEPHALON研究是一项随机II期试验，研究WBRT与SRS治疗1-10处SCLC脑转移瘤(NCT03297788)。Dana Farber癌症研究所进行了一项单臂II期研究，研究SRS治疗1-6处SCLC脑转移瘤患者(NCT03391362)。一项最近启动的三期临床试验，SWOG S1827/MAVERICK (NCT04155034)正在评估MRI在有PCI和无PCI的情况下对有限数目和广泛期SCLC的监测。该试验在全国临床试验网络(NCTN)的合作小组中开放，包括SWOG、Alliance、NRG、ECOG和CCTG，将允许并跟踪脑转移瘤的抢救性SRS和WBRT治疗的结果。
结论
SRS已经成为大多数肿瘤组织中发生的中枢神经系统转移瘤的公认标准，而WBRT仍然是有限数目的甚至是单独的SCLC脑转移瘤的标准治疗，因为在具有里程碑意义的随机试验中排除了SCLC患者。对于SCLC患者的一线SRS治疗，最主要的担忧是如果省略WBRT，会短期进展和潜在降低总体生存率（OS）。不过,现在有越来越多的文献表明,并不是所有的SCLC患者有明显中枢神经系统快速发展,一些患者可以安全有效地管理一线SRS,这导致了几个潜在的开始试验一线SRS治疗SCLC。根据其他肿瘤组织中有和没有WBRT的SRS治疗的前期文献，我们有理由怀疑在SCLC中省略先期WBRT也会导致CNS控制的降低。然而，与其他环境相似，如果SRS在前瞻性试验中能显示较低的毒性和类似的总体生存率（OS），临床医生和SCLC患者最终可能愿意接受在较短的时间发生新的脑转移瘤。