审评门槛提升！CDE发布晶型研究重要指导原则，原料药、制剂…

近日，CDE官网相继发布多个技术指导原则，其中《化学仿制药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》最受关注。晶型研究看似简单，但经常会给技术人员带来意想不到的困扰。可以肯定的说，一名经验丰富的原料药研发人员，一定会遇到晶型方面的麻烦；且晶型应该研究到怎样的一个深度，更是一个没有标准答案的问题。故，此时CDE发布该指导原则，具有很好的指导意义。PS：近期CDE的发补文件已有要求晶型方面的深入研究。

晶型为什么要研究？

晶型研究，不仅是行业技术上的精益求精，同时也是药品质量安全的重要保障。

技术上，现代化学药物发展经历了天然产物及粗制剂、单一化合物药物制剂、高纯度药物、手性药物，直到今天的晶型药物。

质量安全方面，国外代表案例为利托那韦因晶型出现问题导致的撤市、重新研究处方、再上市；国内代表案例如无味氯霉素、利福平等等。故，晶型研究不到位，将严重影响药品的安全、有效、质量可控。

晶型问题，CDE一直在关注

关于晶型研究，CDE对行业给出的指导，实际上于近20年内已经在多个指导文件中提及。当然，各阶段所推荐的研究方式，极具体现当时的技术背景和行业发展特征；具体文件有《新药（化学药品）补充申请指导原则》、《化学药物质量控制研究技术指导原则》、《药物晶型的分析方法介绍》、《化学药物稳定性研究的技术指导原则》、《Q6A（质量标准）-新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准》、《仿制药晶型研究指导原则》、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》等等。

而近期，从技术角度对于晶型研究介绍较多的，当属中国药典2020年版四部通则；但如果从科学性角度来看，本指导原则征求意见稿可以说是对晶型研究一次极好的研究思路总结。

《化学仿制药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》重点内容分析

1.原文：申请人应基于风险评估的理念，在全面理解参比制剂目标质量概况的基础上，选择适宜的晶型进行处方工艺开发。

解读：风险评估，评估的是参比制剂的目标质量，不受限于原研API的开发晶型；适宜的晶型，是指在满足质量可控的基础上，服务于制剂研究。

2.原文：化学仿制药晶型研究主要包括两方面内容：一是原料药多晶型的种类，重点晶型的制备、表征及理化性质研究；二是原料药多晶型对制剂工艺和疗效等可能产生的影响，根据研究结果选择适宜晶型。

解读：多晶型研究，不应止步于与原研一致的晶型研究即结束，还需深入研究多晶现象及制备；晶型对制剂工艺和疗效的影响，应具备一定的研究基础，并依据结果说明晶型选择的理由。

3.原文：晶型筛选应关注在原料药和制剂制备和贮存过程中可能会生成或转化的晶型。对于仿制药，通常情况下应选择与参比制剂一致的晶型，若有足够的试验数据证实其他晶型制备的仿制药与参比制剂生物等效且具有合适的稳定性，也可选择与参比制剂不同的晶型。无论选择何种晶型，均应对所选择晶型进行充分的理化性质和稳定性研究。

解读：关注转晶，评估风险；仿制药通常还是优选与原研一致的晶型，如有更优晶型，并应用于制剂开发，需要进行充分的研究。原料药和制剂的开发，通常是分工进行的，甚至API源于外包，晶型往往早已确定；但，国内仿制药企业近年已有品种规避了原研的晶型，并成功上市销售。这也进一步证明，国内药企对于仿制药-药物的质量理解，正在不断提升，且敢于突破。

4.原文：对于仿制固体制剂、半固体制剂和混悬剂，应主要考虑晶型对原料药及制剂工艺和稳定性的影响，以及对制剂溶出和生物利用度/生物等效性的影响，在充分研究晶型对其影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。对于液体制剂（如口服液、注射液等），建议关注原料药的不同晶型对制剂工艺过程可能产生的影响。

解读：固体药物，是否需要进行可控的、深入的晶型研究，其核心是基于生物利用度和生物等效性的数据结果，“因”和“果”要分清；同时，液体制剂，也是要对晶型进行研究的，不能认为其最终是溶解使用，就不进行一定的研究。

5.原文：原料药不同晶型的表观溶解度存在差异时，建议申请人关注这种差异是否会影响制剂生物利用度/生物等效性。另，生物药剂学分类（BCS）可科学地评价多晶型现象对制剂生物利用度/生物等效性影响程度，使用BCS分类进行评估时，应自证拟开发品种的BCS分类。

解读：晶型不同，会在一定程度上影响溶解和溶出，继而影响生物利用度/生物等效性，这是晶型质量的本质所在。BCS分类，自证，再利用本指南给出的决策树，可以满足当前研发的逻辑基础。

6.原文：在证明仿制药与参比制剂体内生物等效后，溶出度检查可用于评价仿制药的批间一致性。当晶型转变可能影响制剂的生物利用度或生物等效性时，可通过溶出度检查作为监控方法，但应提供研究资料论证所用溶出方法能反映上述变化。

解读：溶出度，是制剂研究的重要内容，也是晶型质量的重要证明依据，但最直接的证明是批次间的一致性，并非晶型的一致性！如果存在转晶可能，甚至转晶对质量存在重大影响，溶出相关的工作还需要做的更深入一些。

7.原文：原料药经干燥、粉碎、制粒和压片等制剂工艺步骤，在温度和湿度等环境因素的作用下，均可能出现转晶现象，其晶型转变的程度往往取决于不同晶型的相对稳定性、相转变能垒，以及外加应力。应对工艺过程中晶型转变情况进行充分的研究。

解读：一般情况，原料药的晶型研究，申报资料罗列的是不同晶型的制备方法，很少对转晶做出深入研究；而原料药加工到制剂，转晶概率大幅度提升，故对于存在转晶的API，应该进行充分研究，以保证API的质量可控。

8.原文：决策树采纳的理论框架主要是基于多晶型影响制剂生物等效性/生物利用度的潜在因素而建构，但建议申请人仍要考虑多晶型对制剂工艺稳健性产生的影响，以及对制剂稳定性产生的影响。

解读：以往的制剂研究，大都是在单一晶型基础之上，进行开发；制剂研发人员通常不会接受不同晶型的API，所以无法给出不同晶型API所开发的制剂工艺结果；本次指南建议申请人进行多晶型制剂工艺研究，客观讲，如按此实施，无疑将投入更多甚至是成倍的研发成本。

9.原文：如果选择的是亚稳态晶型，由于亚稳态晶型可能在制剂工艺和贮存过程中发生晶型转变，需要进行相关研究并依据研究情况决定是否在制剂质量标准中制订晶型检查项。

解读：近年来，越来越多的药物为难溶性药物，BCSII类药物占比较大，通常制剂采用溶出控制，来替代晶型控制；如果需要进一步的对晶型进行控制，那就需要制订固态表征检测项。固态表征最主要的痛点就是辅料的干扰，进而就需要开发方法，而在这一过程中，是非常需要前期原料药的多晶研究结果，否则，方法的开发是很容易不够全面的！尤其是不易察觉、结果极为接近的转晶、混晶。

10.原文：国际公认用于物相分析的方法也可对晶型进行定性或定量分析，确保原料药或制剂中有效晶型的含量。常用的定量方法包括：粉末X射线衍射法（PXRD）、红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、拉曼光谱法（Raman）、固体核磁共振波谱法（ssNMR）等。

解读：这里提到了晶型的定量问题。注册申报资料中的晶型研究部分，现下几乎全部都是定性研究数据；多晶研究的信息本就不多，更何况是定量研究；但似乎，这是药品未来质量研究的一个重要方向（但不确定是否会是必须项）。现在已经有很多研究，对API的晶型进行了定量研究，但尚未上升到一定的高度，工业界也尚未重视晶型的定量，更多的是学术界做论文较多；这个点，值得形成一定的知识储备，可以适当进行一定的工作，绝对会利于对最终药物的质量研究。

结语

总的来说，CDE发布该指南，可以更好地指导仿制药研究者，理解药物晶型的真正用途，并建议仿制药晶型研究不能过于SOP化；此外，明确了许多晶型研究的逻辑，尤其是决策树的给出，将显著提高“及格线”的研究水平。另，本次指南全部针对的是仿制药的晶型研究，而当下正在成倍递增的创新药晶型研究，业界更需要指南，如能借此机会再上升一个程度，再来个决策树，无疑将进一步促进药品的全生命晶型研究。