重大好利：FDA批准opdivo治疗肝癌患者！Checkmate040试验全面解读！

FDA获批

9.23，美国FDA官网首曝：加速批准百时美施贵宝的OPDIVO（nivolumab）用于治疗索拉菲尼治疗过的肝细胞肝癌患者。

该批准基于一项多中心、开放性临床试验CHECKMATE-040，试验共纳入154例索拉菲尼治疗耐药或不耐受的肝功能Child-Pugh分级A级的肝细胞肝癌患者。而且试验有一个重大突破在于，除了纳入无肝炎感染的患者外，试验还收录了具有乙肝感染（31%）或丙肝感染（21%）的患者。这些患者都接受nivolumab 3mg/kg，每2周一次的静脉输液治疗。

试验结果显示：有效率ORR是14.3%，其中包含3例完全缓解、19例部分缓解。疗效持续时间在3.2月到38.2月+，91%的有疗效的患者疗效持续时间超过6个月，55%的患者疗效持续时间超过12个月。

常见的不良反应（＞20%）包括乏力、皮疹、骨肌疼痛、皮疹、腹泻、恶心、衰弱、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲下降、背痛、关节疼痛、上呼吸道感染以及发热。这与opdivo在其他癌种试验中报道的类似。在肝功能方面，27(18%) 的患者出现过3-4级的AST升高、 16 (11%) 的患者出现过3-4级的ALT升高，11 (7%) 出现3-4级的胆红素升高，但真正需要激素治疗的免疫介导的肝炎只有8例（5%）的患者。

试验深度解读

此批准对肝癌患者来说绝对是重大好利，肝癌目前的临床治疗还是以手术、介入、消融、放疗局部处理为主，化疗不敏感，靶向方面也只有索拉菲尼独挑大梁，对于很多后线治疗的肝癌患者确实无有效治疗手段。此次批准为此类型的患者带来了全新作用机理的治疗手段，相信一定程度上会为肝癌患者带来长期生存的改善。

当然，试验中传达出的几点也是需要我们深入思考的。首先，对于使用opdivo的肝癌患者的肝功能进行了要求：Child-Pugh A级。Child-Pugh分级是评价肝功能的一个国际评分系统，这也提示患者需要在一定肝功能条件下进行免疫治疗。临床在进行免疫治疗前也要适当进行病情评估。

Child-Pugh改良分级法分三级，Ａ级为5～6分，手术危险度小；Ｂ级为7～9分，手术危险度中等；Ｃ级为10～15分，手术危险度大。

其次，对于感染乙肝或丙肝的肝癌患者使用免疫药物安全性是可以保障的，我国是乙肝大国，很多人沿着乙肝---肝硬化---肝癌的趋势发展，因此对于肝炎导致的肝癌患者仍然可以选择使用，当然对于活跃期的乙肝患者，试验中也进行了有效的抗病毒治疗，保证了病毒载量在100 IU/mL以下。令人欣慰的是，乙肝感染的有效率与未感染患者有效率类似。同时，PDL1+的肝癌患者免疫疗效还是更佳。

CKECKMATE040试验全观

Checkmate040试验是opdivo针对肝癌进行的一个不同角度治疗尝试的临床试验，试验整体共包含两部分：第一组，未经索拉菲尼治疗患者接受opdivo治疗；第二组，索拉菲尼经治进展患者接受opdivo治疗。各组别又设置了剂量爬坡组及扩展组。而此次FDA的获批正是基于第二组得到的14%的有效率的基础上。同时今年ASCO的时候也公布了第一组患者在内的整个数据结果，在未经索拉菲尼治疗的肝癌患者中直接进行免疫治疗，结果如何呢。

相比经治组14%的有效率，未经索拉菲尼治疗组直接进行免疫治疗的有效率是20%，其中1例达到CR，15例达到PR。该数据比索拉菲尼在晚期肝癌的10%左右的有效率相比仍然很客观。这提示免疫治疗在肝癌的使用治疗似乎并不拘于索拉菲尼之后，当然这有地啊头对头的试验比较。同时与小编之前提到的乐伐替尼PK索拉菲尼的一线获胜统一来看，肝癌治疗方面确实星光熠熠。

希望PD1以及乐伐替尼能为晚期肝癌患者带来新的治疗格局。