EGFR缓慢进展需不需要加化疗？韩宝惠教授团队研究结果发表LungCancer！直击临床困惑！

EGFR突变的患者治疗中，有这样一种情况，患者没有出现明显的疾病进展，但是病灶有略微地增大，指标也有所上升，出现了非明确进展下的“缓慢进展”。缓慢进展现象的出现提示我们体内的肿瘤病灶已经开始对在使用的靶向药物出现耐药反应，病情开始不稳定，但还未完全耐药，靶向药物的疗效还是可以持续一段时间，就像“出事故”前的小警示。对于这种情况，基于目前血液基因检测的方便性，大部分医生会立即对患者进行基因检测，明确是否存在T790M的突变，如果有，立即更换三代药物奥希替尼或阿美替尼。但如果没有，很多临床医生就犯难了，应该是继续使用单药靶向，等进展了再用上化疗；还是应该立即加上化疗，靶化同步延缓耐药？对于此种情形，目前的临床研究和指南似乎没有给过明确的回复，也造就了临床用药的无根据随意化处理。但就在昨日，由国内上海交通大学胸科医院韩宝惠和储天晴教授团队开展了一项随机对照单中心研究，以真实临床数据结果有力回答了该问题，研究结果也正式发表在国际期刊Clinical Lung Cancer上，解决了多年医患困惑！一起学习解读一下！

1）

研究设计

上海交通大学胸科医院发起的这项单中心、前瞻性临床研究，纳入了从2015年1月到2017年6月99名有组织学或细胞学证据的IIIB / IV期腺癌患者，EGFR突变（外显子19缺失或外显子21的L858R突变）。初次经TKI治疗后缓慢进展但并没有EGFR-T790M突变。99例患者随机分配为两组：靶向治疗基础上加上化疗的靶化联合组（n=49）和继续使用靶向药物，明确进展后更换化疗的靶化序贯组（n=50）。

联合治疗组：继续使用EGFR-TKI，每四周同时接受培美曲塞（500 mg / m2）+顺铂（75 mg / m2）的治疗。

序贯治疗组：继续单独使用EGFR-TKI，直到患者根据RECIST标准再次发展为疾病进展（PD），然后转为化疗（培美曲塞加顺铂）。

主要终点是PFS。（注：联合组PFS为联合治疗至疾病进展/死亡的时间；序贯组PFS=PFS1+PFS2；PFS1定义为停止TKI治疗的时间，PFS2是使用化疗的时间。）次要终点为总体生存率（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

2）

研究结果

在进行数据分析时（2018年11月30日），99名患者中有3名（3.0％）尚未达到疾病进展并且仍在接受治疗。在96名终止研究治疗的患者中，联合组44例，序贯组48例达到主要终点进展事件，3例退出研究，一名患者选择了另一种抗癌治疗方法。

1.PFS方面，靶化联合无进展时间明显延长，相比序贯组，进展风险下调34%！

联合组中位PFS为7.7个月（95％CI，3.6-11.7个月），序贯组中位PFS为5.7个月（95％CI，3.5-7.9个月）（HR = 0.66，95％CI：0.44–1.00）。差异具有统计学意义（p = 0.026）。

序贯组中位PFS1为1.8个月（95％CI：1.4-2.3）；50例患者均转为化疗，中位PFS2为3.8个月（95％CI：3.1-4.5）。两组之间风险比HR为0.66（95％CI：0.44–1.00）；也就是说，与序贯组相比，联合组可以降低34％的PD风险。

2.PFS亚组分析：脑转移、65岁以下患者获益更大，疾病进展风险分别降低84%和48%！

亚组分析的因素包括性别，年龄，吸烟史，肿瘤分期，先前对TKI的反应以及脑转移等。如下图所示：

联合治疗降低65岁以下患者的PD风险48%（HR = 0.52，95％CI：0.30–0.92）。在有脑转移的患者中，HR = 0.16，95％CI：0.03-0.92，联合组降低84％的PD风险。

3.总生存方面：靶化联合组明显延长，mOS 20 vs14.7 ，相比靶化序贯组，死亡风险下调48%！

随访结果显示，直至2018年11月。总共68例患者（68.7％）死亡，联合组28例（57.1％），序贯组40例（80.0％）。联合组中位OS为20.0个月（95％CI，16.4-23.7个月），显著高于序贯组（mOS=14.7个月，95％CI，8.7-20.7；HR =0.52，95％CI：0.32-0.85；p = 0.038）。

4.ORR、DCR无统计学意义 可见微妙优势

联合组49例患者中有14例（28.6％），序贯组50例中有11例（22.0％）达到ORR（p = 0.452）。联合组中有38名患者（77.6％）、序贯组中36名（72.0％）达到了DCR（p = 0.525）。化疗期间瀑布图如下：

96例患者结束研究治疗后，有76例接受了后续治疗（联合组39例，序贯组37例）。联合组和序贯组中，分别有6名和1名患者进行了第三代EGFR-TKI奥西替尼的治疗。后续研究正在进行中。

5.安全性、耐受性相当

80名患者（80.8％）报告了1-4级不良事件；没有患者报告5级不良反应（AE），也没有患者因AE而中断治疗。两组之间AE的发生率分别为85.7％和76.0％；p = 0.220），无统计学意义，3、4级AE的发生率也相似（16.3％vs8％；p = 0.336 ）。

联合组最常见的不良事件是白细胞减少，贫血和肝酶升高，而序贯组中最常见的毒性是白细胞减少，便秘和恶心。在两组之间，最常见的，可能与药物相关的3级或4级AE是白细胞减少症。

3）

研究结论

本研究显示，对于初次从EGFR-TKI治疗后缓慢进展的患者，EGFR-TKI联合化疗比先行EGFR-TKI继续治疗，明确进展后再进行化疗的方式，具有更好的PFS和OS获益。联合组和序贯组具有相似的安全性和有效性。特别是在具有脑转和65岁以下患者中获益更为明显，支持靶向治疗缓慢进展阶段，无可用下一代靶向药物时，立即加上化疗治疗。

在讨论部分，作者也提及了几点思考：

（1）靶化联合处理获益的机制：有研究表示，靶向耐药的肿瘤从细胞层面是已经出现异质性，可能是靶向药物敏感细胞群和耐药细胞的混合种群。因此对此类患者使用靶向+化疗，可以分别压制这两部分细胞群，或者无论进展速度还是生存时间都会更加获益。

（2）本研究是针对于“缓慢进展”的临床处理的选择研究，与既往进展后的靶化研究是有本质区别的。比如IMPRESS是第一个研究针对一线EGFR TKI获得性耐药的患者最佳治疗策略的随机研究，在RECIST进展后，他们被随机分配到开始应用顺铂+培美曲塞方案化疗或继续应用吉非替尼+顺铂+培美曲塞方案化疗。结果显示与单纯化疗相比，化疗+吉非替尼联合治疗不会使肿瘤进一步缩小，主要研究终点PFS也没有统计学意义。吸取了IMPRESS研究和ASPIRATION研究失败的经验，本研究将研究焦点聚焦缓慢进展患者，排除了T790M阳性患者，试验设计更佳严谨。

（3）作者也表示，本研也有一些局限性。首先，这是一项单中心临床研究，这些结果可能需要通过多中心研究加以证实。其次，在我们研究的所有入组患者中，未经NGS检测的患者不知道MET和ROS1的突变状态。但是，研究表明，对于肺腺癌和EGFR-TKI缓慢进展的患者，TKI联合化疗可显著提高PFS和OS。且耐受性、安全性良好。这种联合策略可能是治疗EGFR-TKI缓慢进展、无T790M突变的新选择。

参考文献：

1.https://doi.org/10.1016/j.cllc.2020.06.005

2. Shi Y, Au JS-K, Thongprasert S, et al. A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR

Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER). Journal of Thoracic Oncology 2014; 9:154-62.

3. Bhatt VR, Kedia S, Kessinger A, et al. Brain metastasis in patients with non-small-cell lung cancer

and epidermal growth factor receptor mutations. J Clin Oncol 2013; 31:3162-4.