重磅！免疫新药LAG-3疗法联手PD1，一线治疗肺癌疗效翻倍创新高！
2月19日，Immutep公司宣布，其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。
·一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，ORR（客观缓解率）达到47%。
·二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。
·无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。
LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车”
LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。
在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。
TACTI-002研究：IMP321联合PD1治疗肺癌及头颈鳞癌疗效出色
这项名为TACTI-002研究为单臂II期试验，分为三个部分：
A部分：一线治疗晚期NSCLC患者；
B部分：二线治疗既往PD1耐药的NSCLC患者；
C部分：二线治疗晚期头颈鳞癌患者（既往未接受过免疫治疗）。
所有入组的患者都接受IMP321（首8个周期为30mg，2周一次；之后为3周一次）联合PD1单抗K药（200mg，3周一次）治疗。官网公布了A和C的结果
A部分：一线治疗NSCLC
结果显示，在17例NSCLC患者中，该方案一线治疗的总体ORR为47%，治疗有效的患者至数据截取时都未出现进展。59%的患者仍在接受该方案治疗，中位PFS（无进展生存期）未达到。我们知道，K药单药一线治疗PDL1无选择的NSCLC患者ORR大约为20%，在联合了IMP321后，疗效得到提高。
根据PDL1表达进行亚组分析，无论PDL1表达如何都可以看到获益，8例有效的患者中有5例PDL1表达＜50%。ORR在PDL1高表达（≥50%）患者中达到了75%。
C部分：二线治疗头颈鳞癌
在18例头颈鳞癌患者中，IMP321+K药的ORR达到33%。未出现新的安全性事件。
除了TACTI-002研究，IMP321在其他癌种也有数据报道。
①联合紫杉醇在转移性乳腺癌一线治疗
该I期试验共纳入15例激素受体阳性的晚期乳腺癌患者（67%接受过激素治疗），分别在第1、8、15天接受紫杉醇，第2、16天联合Eftilagimod alpha皮下注射6 mg（6例患者）和30 mg（9例患者），持续6周期；无疾病进展的患者将每一个月接受一次 Eftilagimod alpha单药，最多12次。
结果显示，联合用药不仅增加了体循环的单核细胞、树突状细胞和CD8 T细胞数量，还提高其免疫活性和时间。ORR为47%，DCR为87%。
②联合K药治疗PD1耐药的黑色素瘤患者
该I期试验纳入了经三个周期K药治疗后未完全缓解或病情发展的患者，用2 mg/kg K药 联合1 mg、6 mg或30 mg IMP321每两个星期一次，持续6个月。结果显示，入组的18例患者中，没有因为副反应退出治疗的患者。ORR为50%，包括1例既往K药治疗后进展的患者达到完全缓解。
全球LAG-3调节剂发力，免疫治疗新靶点崛起
除了IMP321，全球还有多个LAG-3调节剂正在研发。
1. Relatlimab （BMS-986016）
由BMS研发，是一个LAG-3单抗。在一项I/IIa期临床试验中，共纳入了经PD1/PDL1单抗治疗后进展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab+PD1单抗O药（纳武利尤单抗）。其中46%患者的既往治疗线数≥3。61例可评估患者中，ORR是11.5%，包括1例完全缓解（CR）及6例部分缓解（PR）。分层分析，LAG3表达≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距显著。
2. Prima BioMed另一LAG-3单抗——LAG525
LAG525联合PD1(Spartalizumab)治疗恶性肿瘤的一项试验纳入121例患者采用联合用药的方案治疗，患者中有 11例部分缓解、1位完全缓解，其中包括2/8例间皮瘤和2/5例三阴性乳腺癌患者。
LAG-3，免疫又一靶点的发现与崛起为肿瘤患者新添了希望，特别是对于PD1疗效不好或耐药的患者更是急需诸如此类的新药介入。我们一起期待它的后续发展吧。
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