两大延长晚期肝癌患者生存的一线治疗方案： 肝动脉灌注化疗 VS索拉非尼
目前肝癌患者初诊时已经是中晚期，仅20-30%的少部分患者有手术机会。对于中期肝癌，TACE治疗是标准治疗，生存期约2年左右。晚期肝癌，肿瘤负荷大合并主要血管侵犯，为了更好地控制肿瘤可以进行肝动脉灌注化疗（HAIC），索拉非尼早在十几年前被批准用于治疗晚期肝癌的一线治疗。目前日本的肝癌指南，已经推荐HAIC和索拉非尼用于治疗大血管侵犯（MVI）和肝外扩散（EHS）的肝癌患者。这篇文章探讨了身体成分对HAIC和索拉非尼治疗一线治疗晚期肝细胞癌患者HCC的影响。以及表明治疗转换（从HAIC转化为索拉非尼，或索拉非尼转为HAIC）是否提供了相当大的生存益处。
文章要点：
1. HAIC一线治疗晚期HCC患者的的客观有效率ORR和疾病控制率DCR分别为29.6％和70.4％，而索拉非尼组ORR和DCR分别为5.7％和64.3％。
2. HAIC和索拉非尼组，中位生存时间（MST）分别为12.5和12.1个月，无论对HAIC的反应如何，后续转换为索拉非尼治疗晚期HCC患者的生存显着获益。
3. 索拉非尼组获益因素：肿瘤数<7（HR，0.475; p = 0.008），没有肝外扩散（HR，0.511; p = 0.015），没有肌肉耗竭（HR，0.555; p = 0.044），H-VFA 的患者
4. HAIC组获益因素：年龄<70（HR，0.365; p = 0.003），男性（HR，2.481; p = 0.014），Child-Pugh A（HR，0.461; p = 0.024） ），ORR（CR和PR，HR，0.369; p = 0.004），转换为索拉非尼（HR，0.409; p = 0.005）
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试验设计
这是一项回顾性研究，纳入133例通过肝切除术，射频消融术或经导管动脉栓塞栓塞术（TACE）无法治愈的晚期HCC患者，随机分为索拉非尼组（n=78例）和HAIC组（n=55例）。HAIC组的患者每天接受低剂量的FP（5-氟尿嘧啶+顺铂），包括顺铂CDDP（10 mg /体），然后是5-FU（250 mg /体），并且在第1-5天每天一次服用isovorin（6.25 mg /体）。 1个疗程的HAIC包含20次FP化疗。索拉非尼的初始剂量为800mg。然而，当治疗过程中发生不良反应时，剂量减少。在用HAIC或索拉非尼引入治疗前1个月内和每次治疗后3个月通过设备评估身骨骼肌和内脏脂肪组成。治疗反应的评估采用动态CT或MRI进行。
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两组的患者基线特征
索拉非尼组相比，HAIC组患者的肿瘤数量明显增多（中位数10.0; p = 0.015），最大肿瘤大小（中位数71.0mm; p <0.001），MVI患者比例（83.6％; p <0.001）都要高于索拉非尼组。而索拉非尼组的年龄显着较大（平均72.2岁; p = 0.002），EHS患者比例较高（46.2％; p <0.001）。
索拉非尼组（n=78例），平均年龄72.2±8.5岁。肝功能为Child-Pugh A级60例，B级18例。肿瘤的中位数和最大大小分别为6.5和40.0 mm，15例患者为MVI，36例为EHS。治疗后6例患者从索拉非尼转为HAIC。32例患者（41.0％）出现肌肉萎缩，52例（66.7％）患者出现高内脏脂肪区（H-VFA），年龄，肿瘤数，肿瘤最大程度有显着差异。
HAIC组（n=55例），平均患者年龄为66.7±11.4岁。 36例患者的肝功能为Child-PughA，19例患者为B级。肿瘤的中位数为> 10。 46例患者有MVI，8例患者有EHS。26例患者从HAIC转为索拉非尼治疗。 24例患者（43.6％）观察到肌肉萎缩，34例患者（61.8％）检测到H-VFA。
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HAIC组患者的客观有效率ORR和疾病控制率DCR分别为29.6％和70.4％
索拉非尼组ORR和DCR分别为5.7％和64.3％
HAIC组，2例患者（3.6％）CR，14例PR（25.5％），22例SD（40.0％）和16例为疾病进展PD（29.1％），而NE发现于一例（1.8％）患者。因此，HAIC组，患者的客观有效率ORR和疾病控制率DCR分别为29.6％和70.4％。
索拉非尼组中，4例患者（5.1％）PR，41例SD（52.5％），25例PD（32.1％）和8例NE（10.3％）患者表现出CR，PR，SD，PD，和NE，分别。因此，索拉非尼组，患者的客观有效率ORR和疾病控制率DCR分别为5.7％和64.3％。
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HAIC和索拉非尼组，中位生存时间（MST）分别为12.5和12.1个月
无论对HAIC的反应如何，转换为索拉非尼治疗晚期HCC患者的显着生存获益。转化为索拉非尼的患者MST明显长于未转化为索拉非尼的患者（16.5对7.1个月，p = 0.004）。
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HAIC组和索拉非尼组患者OS获益的因素分析
HAIC组影响总生存的单因素预后有五个，分别是：年龄<70（HR，0.365; p = 0.003），男性（HR，2.481; p = 0.014），Child-Pugh A（HR，0.461; p = 0.024） ），ORR（CR和PR，HR，0.369; p = 0.004），转换为索拉非尼（HR，0.409; p = 0.005）。
相反，身体成分测量没有显着影响OS。肌肉萎缩患者的MST为15.8个月，而没有肌肉耗竭的患者为10.3个月（p = 0.121），而H-VFA患者的MST为10.3个月，而L-VFA患者的MST为13.2个月。 （p = 0.371）。此外，多变量分析确定了对HAIC的阳性反应（HR，0.438;，p = 0.022），转换为索拉非尼（HR，0.374;p = 0.008）作为有利的预后因素。
索拉非尼组，总生存的预后因素为Child-Pugh A（p = 0.018），肿瘤数<7（p = 0.007），肌肉缺乏（p = 0.013）和H-VFA（HR，0.485; p = 0.009）。此外，多变量分析确定肿瘤数<7（HR，0.475，p = 0.008），缺乏EHS（HR，0.511; 95％CI在0.295-0.877，p = 0.015），无肌肉耗尽（HR，0.555; 95％CI，0.317-0.983，p = 0.044），和H-VFA（HR，0.483; 95％CI，0.275-0.863，p = 0.015），如表3所示。无肌肉耗尽的患者显示出比肌肉耗竭显着更长的生存期（MST 13.4对11.0个月，p = 0.010;图4A）。此外，患有H-VFA的患者也显示出比具有L-VFA的患者显着更长的存活率（MST15.0对比8.4个月，p = 0.004;图4B）。
在本研究中，身体成分显着影响索拉非尼治疗的HCC患者的预后。因此，身体成分可能是一种有用的生物标志物，可用于鉴定可能从HAIC或索拉非尼中获益的HCC患者。
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总结:治疗晚期HCC患者的新策略
最后，该研究者将本研究的结果与之前开发的HAIC治疗评分系统相结合，提出指导作为晚期HCC的治疗策略。晚期HCC治疗策略如下：
（1）Child-Pugh A患者的身体成分应评估HCC。没有H-VFA肌肉耗竭的患者应分别选择索拉非尼和瑞格非尼作为一线和二线治疗。如果患者有其他身体成分，应选择HAIC作为一线治疗。此外，对于Child-Pugh B HCC患者，一线治疗应该是HAIC。
（2）在HAIC中期治疗后（即2周），可以评估ACTH评分，这可能会增加索拉非尼治疗候选人的数量。当联合使用时，身体成分和ACTH评分的评估可以极大地提高患者的生存率。
肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种经肝动脉介入治疗，已经在日本和其他亚洲国家开展了超过30年。TACE治疗与肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗最主要是适应人群的差异，TACE治疗主要针对中期肝癌患者，而HAIC针对的晚期肝癌患者，尤其是肝内病灶负荷较重的晚期肝癌。在日本的肝癌指南中，HAIC 是合并门静脉癌栓的患者的标准治疗方案之一。而在我国，应用 HAIC 治疗肝癌仍有待进一步推广。希望我们的研究能够为医生提供更充分的证据，从而更准确地评估 HAIC 可能对晚期肝癌患者带来的收益。希望不同学科的医生们加强沟通与合作，进一步优化肝癌的系统治疗和局部治疗的组合方式。
目前我司也对接了多项肝癌临床试验，包括多个全国多中心三期研究，治疗方案涵盖多种已上市或即将上市的药物。成功入组的患者，将会免费用药至疾病进展，这将省去一大笔治疗费用，欢迎有需要的患友联系我们。
参考文献：
Effect of body composition on survival benefit of hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: A comparison with sorafenib therapy