Tony Mok谈2019肺癌EGFR发展现状，超多新点
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一线治疗新药及新方案涌现，疗效超越1代TKI
将一代TKI吉非替尼、厄洛替尼，二代TKI阿法替尼、达克替尼及三代奥希替尼进行头对头比较，发现对于EGFR敏感突变（19del），阿法替尼及达克替尼的IC50最低，即2代TKI对EGFR19del的肿瘤杀伤能力最强。对于T790M突变，三代药奥希替尼的抗癌活性最强。
除了一代TKI，近年来EGFR突变的一线治疗出现了不少新方案，包括二代TKI（阿法及达克替尼）及多种联合治疗方案。首先看下阿法替尼。
阿法替尼：
在LUXLUNG7试验中，阿法替尼头对头对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。结果显示，阿法替尼的中位PFS有获益趋势，为11m vs 10.9m。2年PFS率为阿法替尼18% vs 吉非替尼8%。
达克替尼：
在ARCHER1050研究中，达克替尼头对头比较吉非替尼一线治疗EGFR+无脑转的晚期NSCLC患者。结果显示，达克替尼的中位PFS延长了5.5个月，为14.7m vs 9.2m（P＜0.0001）。2年PFS率为30.6% vs 9.6%。
吉非替尼+化疗：
NEJ009用吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼单药一线治疗EGFR+晚期NSCLC患者。结果发现，吉非+化疗组的中位PFS延长了将近一倍（20.9m vs 11.2m）！
厄洛替尼联合贝伐单抗：
NEJ026试验用厄洛替尼+贝伐单抗（抗血管生成药）vs厄洛替尼单药一线治疗EGFR+患者。结果显示，联合组的中位PFS延长了3.6m（16.9m vs 13.3m），具有获益趋势。
各种一线治疗方案vs一代TKI，如下表所示，目前厄洛替尼+贝伐单抗可以达到最长的PFS（20.9m），另外厄洛替尼+雷莫卢单抗的研究已在上个月公布达到主要终点PFS，可以期待一下后续在会议上的报道。
三代靶向药一线治疗：
近几年，多种三代TKI在如火如荼的研发。如下表所示，针对T790M突变的研究已经取得不少数据，其中还有国产三代TKI（avitinib）艾维替尼目前即将在国内上市。多种TKI间接对比，奥希替尼的疗效脱颖而出。
在剂量爬坡试验，无论是T790M阴性或阳性，不同剂量的奥希替尼对T790M突变患者都有不粗的疗效。
奥希替尼最早获批的是二线T790M阳性的治疗，依据为AURA3试验结果：奥希替尼治疗T790M突变患者的PFS较化疗延长了一倍以上（10.1m vs 4.4m）。
2017年ESMO会上公布了奥希替尼FLAURA研究一线治疗的结果，PFS达到了18.9个月，完胜一代药。
EGFR突变生存时间对比：
一线治疗方案非常多，那么到底EGFR突变用哪种方案可以达到最长生存时间？观下表，目前吉非替尼+化疗可以达到最长的OS（总生存时间），为50.2个月，超过了4年。对于晚期肺癌而言，跨越4年的生存期无疑是一大突破。另外，奥希替尼FLAURA研究未达到中位OS，可以期待一下。
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TKI其他用法研发：辅助治疗的探索
目前EGFR突变的术后辅助治疗也在不断探索，取得了初步成绩。
厄洛替尼RADIANT研究：
RADIANT研究纳入EGFR突变IB-IIIA期术后NSCLC患者，使用厄洛替尼或安慰剂进行辅助治疗。结果显示，厄洛替尼的DFS（无疾病生存期）虽然有延长（46.4m vs 28.5m），但无显著性差异。
另外，研究发现，TKI辅助治疗虽然可以延缓全身性转移，但却增加了颅内复发的发生率。
另外，RADIANT研究发现EGFR突变的患者有半数以上活过了5年以上，但两组无差异。
其他回顾性研究也得到了类似的结论，TKI辅助治疗并无法有效的延长DFS及OS。
吉非替尼ADJUVANT研究:
ADJUVANT研究在去年公布了研究结果，首次取得了TKI辅助治疗的阳性结果。该试验纳入了II-IIIA期（N1-N2）EGFR突变的NSCLC患者，术后分别接受吉非替尼vs化疗辅助治疗。结果发现，吉非替尼的复发风险明显降低（HR=0.60，P=0.0054）。
亚组分析发现，不同淋巴结转移分期的疗效不一。N1期并无明显获益，N2期吉非替尼获益明显，提示获益人群筛选很关键。
厄洛替尼EVAN研究：
该研究随机对比吉非替尼vs化疗术后辅助治疗IIIA期EGFR+NSCLC患者。结果显示，厄洛替尼降低了复发风险（HR：0.268，P＜0.01），OS未达到。
目前还有多项EGFR-TKI辅助治疗研究正展开，相信不久将来TKI作为辅助治疗不再是梦。
耐药机制探索及联合策略
三代TKI耐药机制目前正在探索，AURA3研究在去年公布了奥希替尼获得性耐药结果，T790,缺失、C797X共突变及MET扩增为主要原因。小编之前写过，有兴趣可以点击链接查看。
为了克服耐药及增加疗效，各种各样的EGFRTKI联合方式也正在探索，如以下所列。
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免疫是否能用于EGFR突变患者？
PD1能否用于EGFR突变？这是一直以来的忌讳，但目前已有初步研究数据。在一线，有PD1+TKI的联合治疗研究在开展。一线耐药后，T790M阴性也有PD1试验进行。另外，多次TKI耐药后或无TKI可用情况下，也有在这个时期的PD1研究。
PD1一线治疗失败：
K药治疗EGFR突变的II期试验在招募11人后停止。73%的患者PDL1＞50%，然而ORR只有9%。
PD1后线治疗试验正展开：
O药的checkmate722使用化疗+O药vs O药+伊匹单抗（CTLA4抑制剂）vs化疗治疗TKI耐药后的T790M突变患者，目前还正在研究阶段。
K药的keynote789用化疗+K药vs化疗治疗TKI耐药后T790M阴性或奥希替尼耐药后T790M阳性患者，试验在进行中。
全球EGFR突变PD1疗效：
一项回顾性分析对全球多中心用PD1的晚期NSCLC患者进行分析，发现EGFR突变患者用PD1的ORR为12%，DCR为33%，劣于总体驱动突变人群的ORR19%。
按PDL1表达分层，PDL1阳性的患者PFS显著延长。
阿特珠单抗+贝伐+化疗：
IMPOWER150用阿特珠单抗+化疗+贝伐单抗四药治疗晚期NSCLC患者，其中就纳入了EGFR突变患者。亚组分析发现，加用阿特珠单抗的四药联合方案可以将EGFR突变患者的ORR及DCR翻倍。
另外，阿特珠四药组（ARM B）也延长了PFS（10.2m vs 6.9m），另外两组无差异。目前四药联合组的OS尚未达到。该研究初次展现了免疫治疗在一线对EGFR突变患者的有效性。
参考文献：
1. Tony Mok. A Decade of Targeting EGFR Mutation.2019 ELCC