PD1联合化疗国内即将获批！最强组合是否适合国人
PD1单抗目前国内获批四家，大家获批的适应症基本都在二线之后，近期内部消息称PD1单抗K药联合化疗治疗初治晚期非小细胞肺癌患者，不论PDL1的表达高低的适应症即将获批。肺癌治疗格局是否将受影响。很多人担心联合的副作用到底有多大，小编今天系统汇总一下。
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最强肺癌一线方案，国内有望近日获批！
2018年，美国FDA于8月20日和10月31日分别批准K药（Keytruda）联合化疗（培美曲塞和顺铂/卡铂）一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），以及K药联合化疗 (卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇）一线治疗鳞状NSCLC的适应证。
此后不久，我国国家药品监督管理局（NMPA）评审中心（CDE）相继于2018年9月12日和10月22日受理K药联合化疗一线治疗非鳞及鳞状NSCLC的适应症，给予快速审批的资格。时隔数月，小道消息称，这种最强肺癌用药组合即将于春节后不久，在国内正式上市。那就是，EGFR/ALK不突变的患者，不论PDL1、TMB及MSI等免疫标志物表达如何，都首选K药+化疗。到时，国内肺癌的一线治疗将首次启动免疫联合化疗的治疗模式，跟上世界的大脚步。该联合治疗的疗效如何，看一下大人群数据：
1. Keynote407：K药+化疗治疗鳞癌各方面获益明显
纳入559例初治肺鳞癌患者，分为Keytruda+卡铂+紫杉醇，卡铂+紫杉醇两组。试验结果，两组的中位PFS分别为6.4m vs 4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，联合治疗组降低36%的死亡风险，延长了4.6个月。同时，有效率从38.4%提高了57.9%。
2.Keynote189：K药+化疗治疗非鳞状有效率翻倍，疗效获得验证
纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂。结果显示，单独化疗组有效率仅为18.9%，而K联合化疗组有效率达到了47.6%，翻了2.5倍。中位PFS，K药组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。
免疫联合化疗的试验不只这两个，临床疗效及安全性也在多个研究中报道。联合起来能把疗效提升多少？对患者的副作用会更大吗？体质差的患者到底能不能用？以下研究给出答案。
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十二大联合试验综合分析：免疫联合治疗安全可靠
为了确认一线联合治疗在大众人群的有效性及安全性，有研究收集了各大数据库上的免疫联合化疗试验，并进行分析。共纳入了12个试验，其中9个免疫联合化疗一线治疗晚期肺癌的试验（7个为非小细胞肺癌，2个为小细胞肺癌）及三个免疫联合免疫（PD1+CTLA4）的试验（2个NSCLC，1个SCLC）。主要总结了各个试验的客观有效率ORR、疾病控制率DCR、6个月PFS（无进展生存期）率及1年的OS（总生存期）率。下面列了免疫联合化疗的疗效。
结果如下：
注明：nivolumab=O药（Opdivo），pembrolizumab（K药），atezolizumab（阿特珠单抗，T药），ipilimumab（伊匹单抗），Chemo.=化疗，PC=紫杉醇+卡铂，EP=依托泊苷+顺铂，NSCLC非小细胞肺癌，Non-squamous非鳞状，squamous鳞状，Extensive SCLC广泛期小细胞肺癌，PFS无进展生存期，OS总体生存期
免疫联合治疗的疗效分析：
1、非小细胞肺癌：在7个免疫+化疗及2个免疫+免疫的试验中，总体的ORR为42.7%，DCR为75.7%。总体的6个月PFS率为51.1%，1年OS率57.0%。
2、小细胞肺癌：3项试验的总体ORR为38.4%，DCR为73.6%。6个月PFS率为26.1%，1年OS率为26.1%。
亚组分析：
1、免疫+化疗疗效：对7个免疫联合化疗一线治疗NSCLC的试验进行分析，中位ORR（7个试验）为54.2%；总体的ORR为47.0%，DCR为80.9%。总体6个月PFS率为50.2%，1年OS率为56.4%。SCLC方面，免疫+化疗的总体ORR为65.4%，DCR为87.6%，6个月PFS率为30.7%，1年OS率为36.9%。
2、随机化试验的亚组分析：对随机化分组的5个试验（3个NSCLC，2个SCLC）进行另外分析。在NSCLC中，免疫联合化疗的PFS风险比（HR）为0.841，差异有统计意义（P=0.011），联合组比化疗组的PFS更长。SCLC中也获得了相似的结果（PFS的HR=0.856，有统计差异）。结果显示，免疫联合（免疫+化疗）治疗比单纯化疗组的PFS更好。
安全性：
免疫联合化疗的不良反应可耐受，最常见的包括胃口差、恶心、乏力、脱发及血液毒性。3及以上不良反应发生率各试验结果不一，有的与单纯化疗持平，有的联合治疗方案会增加10%，总体相差不大。
结果分析：
既往的传统化疗治疗晚期肺癌的ORR为20%左右。与单用化疗相比，免疫结合化疗的ORR可达40%以上，是化疗的2倍以上！疗效毋庸置疑是有优势的。另外，META分析结果表明联合疗法可以延长PFS，但OS并不明显。不过，最近几年所报出的几大研究结果，如IMPOWER150、IMPOWER130、KEYNOTE189等，联合治疗组的OS较化疗组是具备优势的。
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结合近年来爆出的大试验结果，免疫+化疗可谓如虎添翼，有效且持久
近年来，免疫联合化疗爆出了大量的大型研究数据，结果证明联合治疗在一线的地位明显高于化疗。下表为免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期试验。可以看出无论是PD1/PDL1单抗，免疫联合化疗一线治疗的各方面获益都优于化疗，安全性稍差，但尚可控。
小细胞方面，IMPOWER133试验对比了PDL1单抗——Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线的疗效。结果显示，联合组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率为atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%。atezolizumab组的中位PFS较明显安慰剂组延长了0.9m（5.2m vs 4.3m）。
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总结
无论是META分析或是近期几个大型试验结果，都说明了免疫联合化疗在疗效及长期获益上明显高于化疗。对于NSCLC及SCLC的一线治疗，目前NCCN指南的首推方案为免疫联合化疗，并且不管PDL1表达如何都可用。当然，安全性方面，联合疗法的不良反应总体来说会稍微加大，但可控制。所以对于体质较差的患者，不推荐用免疫+化疗治疗，可做PDL1检测，高表达者则直接单用低毒的PD1；低表达患者如果想尝试单用免疫，最好跟医生商量。
福利！
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参考文献：
Xiaoling Xu et al. The efficacy and safety of anti-PD-1/PD-L1 antibodies combined with chemotherapy or CTLA4 antibody as a first-line treatment for advanced lung cancer. 2018.
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