肺癌EGFR突变怎么办？一代序贯三代 or 直接三代 现实世界数据给出答案！
今年
在肺癌EGFR突变领域给大家带来最大福利就是三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）临床进入医保。作为EGFR阳性靶向药物中的王牌，奥希替尼一直创造着新药记录，从最初上市申请不到2个月就国内获批，到现在一年内降价70%迅速跻身肿瘤药医保行列，持续为政府民生造福。
然而，纵观目前的癌友群里，大家仍习惯性将奥希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，但伴随2017年FLAURA研究的报道，在国际范围内奥希替尼的使用已发生变化。而在这种变化下，我们似乎并未用好这把“利刃”。且听小编为大家详细分析一下。
奥希替尼简介
奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是一种强效、口服、不可逆、具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI，成功攻克了困扰十多年的肺癌靶向耐药难题。该药对于一代EGFR-TKI（易瑞沙\特罗凯）耐药后60%出现的T790M继发突变具有良好的抑制作用，因此最初获批用于二线用药。在AURA3研究中，相比标准化疗，奥希替尼组中位PFS（无进展生存期）延长了5.7个月（10.1月：4.4月），有效率较化疗提高了40%（71%：31%）。奥希替尼单药力克肺癌耐药问题，成为肺癌靶向治疗近几年最重要的临床进展。
“重新审视”奥希替尼
奥希替尼作为二线用药迅速获得全球及国内上市审批。但是，伴随2017年III期临床研究FLAURA试验的公布，再次引起世界肿瘤专家对奥希替尼的重新审视。研究头对头比较了EGFR阳性患者一线使用传统一代EGFR-TKI（易瑞沙/特罗凯），或使用三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效差异。
What！奥希替尼还可以这样用？！
是的，作为全球唯一获批上市的第三代靶向药，奥希替尼不仅对T790M突变具有特殊的抑制作用，对常见的EGFR敏感突变（如L858R或DEL19）也有较一代靶向药更好的疗效。
结果显示：奥希替尼组中位PFS（无进展生存期）高达18.9个月，而对照组只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍！客观反应率（ORR）更是高达80%，持续缓解时间也加倍 (中位DoR: 17.2 月 vs 8.5月)。脑转移方面继续发挥优势，奥希替尼组中位PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，展现出强大的入脑能力。在安全性方面，奥希替尼组≥3 级以上的不良反应率更低，停药的比列也更低。
如此令人振奋的数据，也促使美国2019版肺癌临床用药指南（NCCN指南）将奥希替尼作为EGFR阳性肺癌患者的一线用药，且优于其他靶向药的选择，给予了“preferred”首选推荐。
目前国际上奥希替尼的使用已进阶到一线临床。但纵观国内使用情况，仍以二线为主。经过与癌友们的沟通发现，癌友们似乎有一个思维误区，就是“留着药物后面用”。很多患者朋友提出，如果一线采用一代EGFR-TKI，耐药后，仍然有60%的机会出现T790M突变，再使用三代奥希替尼，这样PFS叠加可达20个月左右，不是和一线直接使用奥希替尼18.9个月的PFS差不多吗？奥希替尼是好，但是不是得留给自己后面用？可现实情况真的这样乐观吗？2018年全球肺癌大会上来自美国和日本的两项真实世界数据分析结果发人深思。
真实世界的一代+三代序贯使用情况
研究一（来自美国序贯使用比例分析）：
2018 WCLC发表的第一项奥希替尼在美国真实世界的使用占比情况，是从Flatiron Health数据库中调取了2015.11-2017.9所有接受过EGFR靶向药治疗的患者。共纳入782例患者（1线用靶向药：435例，≥2线：347例）。分析结果显示，30%的患者因死亡而未能接受下一步治疗；只有38%的患者接受了后续治疗。在接受后续治疗的294例患者中，只有88例（30%）进行了基因检测（包括T790M），其中只有25例（28%）出现了T790M阳性突变，只有24例患者接受了奥希替尼治疗。
按后续治疗方案分层，294例患者的后续治疗方案包括化疗、免疫及靶向，其中接受奥希替尼治疗的患者只有47例（只有16%）。总体分析显示，奥希替尼后线的使用比例只占了用过EGFR靶向药总体患者人群的6%（47/782）！可见真实世界中尚存更多复杂因素，并不是理论上一/二代TKI耐药后有60% T790M阳性的患者能用上奥希替尼，实际上二线有机会接受奥希替尼治疗的患者占比非常非常低。
研究二（来自日本序贯使用比例分析）：
在2018 ELCC 上，来自日本真实世界REMEDY研究数据显示，所有一线EGFR-TKI靶向药耐药后的患者，虽然有较大比例（84%）接受了T790M的检测，但只有25.8%的患者检测出T790M继发突变，而最终使用上奥希替尼的患者人数只有23.7%。1/4都不到！奥希替尼在真实世界的使用情况着实令人唏嘘。
小结：从以上两个研究可以看到，真实世界中EGFR突变的患者在后线治疗用到奥希替尼的几率只有6-24%左右，占比非常少。体质的下降以及治疗中各种因素引发的突发恶性事件；进展后，能否穿刺组织进行基因检测，退而求其次采用血检时阳性率下降导致的未能检测出T790M；以及在前期药物长期费用压力下后续的经济匮乏甚至是药物来源渠道受限等因素作用下，都导致现实情况中能在一代耐药后顺利序贯三代的患者大大减少。而这其中还有40%-50%的患者不会出现T790M的突变，根本无缘使用奥希替尼。似乎现实给了我们一记重击。按照我们一厢情愿的设想，去计划性安排药物治疗并不现实，也很可能导致患者根本用不到或用不了奥希替尼，从而影响患者总体生存期。跳脱出一代+三代的框架，奥希替尼是可以强效抑制EGFR敏感突变的首选靶向药物。好药早用，该用不用，又更待何时！
总结：
切勿错失良机，好药早用！
因此，对于EGFR敏感突变的肺癌患者朋友来讲，小编还是建议大家在身体条件尚可的情况下积极使用疗效最佳的药物，控制好病情，保存住体质，获得更长的生存期，并享受更高的生活质量，从而更多获益。
以下患者建议首选使用奥希替尼：
（1）经济条件不错，或者当地该药能够医保报销的患者首选。在医保条件较好的地区，大家可以跟上国际步伐，获得最好的治疗。
（2）追求高生活质量的患者。奥希替尼整体安全性好，不良反应小，研究中因药物毒副反应引起停药的占比仅为5%左右。3级及以上不良反应的发生也明显低于一代EGFR-TKI，34% vs 45%。
（3）有脑转移或脑膜转移的患者，以及希望预防脑转移发生的患者。脑转移的发生严重影响患者的生活质量和生存时间。而尽早使用奥希替尼，可有效降低脑转移发生风险。对于已发生脑转移的患者疗效也明显优于传统的一二代EGFR-TKI。
（4）基因检测显示具有原发T790M突变或其他罕见突变的患者，其他TKI药物对于此靶点的抑制性都比较差，因此原发无论出现单发还是合并T790M突变，都应选择奥希替尼。此外，对于部分EGFR罕见突变位点（如G719X、L861Q, S7681），奥希替尼的有效率也是所有EGFR-TKI靶向药物中最高的。