质子治疗时代下儿童肿瘤的新证据
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
儿童恶性肿瘤的发病年龄通常为0-14 岁，相对于成人，其发病率略低，但近几年，却呈上升趋势。随着儿童感染性疾病死亡率的下降和先天性畸形治愈率的提高，恶性肿瘤已成为儿童的主要死亡原因之一，对患儿、家庭及整个社会造成极大的危害。
随着精确放射治疗技术和设备的日益更新与发展，我们已经实现了从原先的二维放射治疗时代到今天的容积旋转调强、图像引导放射治疗，以及质子、重离子治疗等的重大转变。质子治疗因其独特的剂量学分布优势，在儿童肿瘤的治疗中备受推崇，与光子治疗相比，质子治疗通过布拉格峰剂量分布的特点，在形成靶区高剂量的同时，有效的降低了周围正常组织的受照量。这对于儿童肿瘤的放射治疗显得尤为重要，有利于保护患儿的组织器官功能，提高长期的生活质量，并降低继发肿瘤的发生。
在我们的认知里，发生在中枢神经系统的儿童肿瘤是应用质子治疗最多的类型，但是随着颅外肿瘤发生率的增高，应用质子治疗的比例也在不断增加。2016 年，来自全球11 个国家54 家质子治疗中心的一项调查报告显示，在所有的1860 例患儿中，应用质子治疗不同类型的儿童肿瘤，包括中枢神经系统肿瘤、颅外肉瘤、神经母细胞瘤和造血系统肿瘤的比例分别为48%、25%、7%和5%。本文将从质子放疗应用于中枢神经系统和非中枢神经系统两个方面进行阐述。
1. 中枢神经系统肿瘤
（1）胶质瘤
低级别胶质瘤在儿童中发病比例较高，大约占儿童原发性脑肿瘤的30%-40%。最大程度的手术切除是儿童低级别胶质瘤综合治疗的基石，但放射治疗仍然是局部挽救治疗以及未完全切除的低级别胶质瘤的首选方法，在肿瘤控制、保留或改善视觉功能方面有着显著的功效。中枢神经系统肿瘤的放疗中，质子治疗相对于其他常规放疗技术存在显著的优势，在保证肿瘤剂量均匀性的同时，能够最大限度减少大脑周围和其他关键结构的低剂量照射区域。弗罗里达大学进行了一项关于质子治疗低级别胶质瘤的研究，入组了174 例未发生远处转移的低级别胶质瘤患儿，其中52%肿瘤位于间脑-视路之间，16%肿瘤位于脑干，13%肿瘤位于小脑。经质子治疗后，这部分患儿5 年的局部控制、无进展生存率和总生存率分别为85%、84%和92%，在局部控制率方面小于54Gy RBE 的照射要更差（67% vs 91%）。4%的患者出现了与放疗相关的严重毒副反应，如脑干坏死（2 例）、血管病变（2 例）、视网膜病变（1 例）、癫痫（1 例）、放疗所诱导的高级别胶质瘤（1 例）。这项研究肯定了质子放疗在儿童低级别胶质瘤治疗中的安全有效性。
在波士顿的一系列研究中，入组32 名儿童接受了52.2CGE 的质子放疗剂量，6 年和8 年无进展生存率分别为 89.7%和 82.8%，8 年总生存率为100%，83.3%的患者视力稳定或有所改善。毒副反应方面，当左侧颞叶或者海马受到显著照射时，患儿的神经认知功能有所下降；当下丘脑、垂体或视交叉的平均剂量>40CGE 时，内分泌疾病的发生率明显上升；全组患儿的智商并没有受到影响。
在与光子调强放疗（IMRT）的比较中，质子治疗也有着不可替代的优势。Dennis 等比较质子治疗计划与IMRT 计划周围组织的剂量差异。质子治疗能够有效的降低周围正常组织的剂量。一项针对 54 例脑肿瘤患儿的研究结果显示，接受 X 射线光子放疗的患儿的智商每年下降1.57 分，但是质子治疗后的患儿智商则保持稳定状态。由于放疗可严重影响神经认知功能，年龄较小（<5 岁）的患儿从质子治疗中的受益更加明显。
高级别胶质瘤在婴儿和幼儿中发病率很低，因此，支持儿童高级别胶质瘤应用质子治疗的数据很有限，但有结果显示质子治疗对于儿童Ⅲ级胶质瘤有较好的治疗效果。
（2）颅咽管瘤
颅咽管瘤是一种罕见的鞍上良性肿瘤，其发病年龄呈现双峰分布，第一个高峰期发生在5-14 岁的儿童中，占所有儿童脑肿瘤的4％-6％。颅咽管瘤虽然在本质上是良性肿瘤，但它们通常在邻近的重要结构上生长附着，给完整的手术切除带来了极大的挑战，因此辅助放疗在这类疾病的治疗中发挥着重要的作用。颅咽管瘤患者的生存结局极佳，但因为肿瘤本身频繁出现的症状与治疗的副作用交相混杂，严重影响了患儿的发育和日后的生活质量，因此，如何在颅咽管瘤治疗领域取得突破，找到更精准有效的治疗方法，是各国临床医生一直在探索的问题。
像许多儿童脑肿瘤一样，质子放疗越来越多地应用于颅咽管瘤的治疗中。质子治疗颅咽管瘤患者的初步报告显示，与以前光子放疗的研究相比，二者的局部控制率是一致的。学者们详细描述了质子治疗的剂量优势，调强质子放疗能够有效的避开脉管结构和海马的受照，对于保护患儿的脑血管和认知功能有着重要的意义。最近，一项比较了质子放疗与光子放疗的多中心研究再次报告了相似的结果。研究纳入了52 例接受X 射线放疗或质子治疗的颅咽管瘤患儿，中位照射剂量为50.4Gy，结果发现，3 年总生存率为96%，且两组患儿的局部控制率和总生存率差异无统计学意义。质子的治疗效果虽与X射线放疗相似，但PBT 可在实施更高剂量照射的同时，更好地保护颞叶和海马结构。
2020 年，一项大宗病例的回顾性分析发现，手术联合质子放疗在颅咽管瘤的局部控制方面效果显著，急性毒性反应的发生率很低，但是由于肿瘤、手术创伤以及放疗损害各种因素的综合作用，仍有一部分患儿出现烟雾病（13%）、视力缺损（40%）、内分泌紊乱需要长期的激素替代治疗（94%）。
（3）颅内室管膜瘤
儿童室管膜瘤是一种起源于神经上皮的侵袭性肿瘤，通常发生于脑室系统或脊髓中央管的室管膜内层。发病年龄、肿瘤的发生位置以及与重要正常组织结构的密切关系和手术的切除程度是室管膜瘤治疗预后的关键。目前针对初治室管膜瘤患者的标准治疗手段是以根治为目的的最大安全距离的手术切除，以及针对术后残留病灶的标准分次放射治疗。在颅咽管瘤的患儿中应用54-60Gy RBE 的质子放疗，5 年的总生存率和肿瘤控制率分别为84%和78%，入组的50 例儿童中仅有3 名患儿发生了3 级以上的毒副反应，其中2 名儿童出现单侧耳聋，另有1 名儿童出现脑干坏死。儿童颅内室管膜瘤约有66％发生于后颅窝中，沿着第四脑室的内壁发生、发展。这些肿瘤通常通过外侧孔延伸到小脑桥脑角，或通过正中孔沿背面延伸到小脑桥角，从而使肿瘤紧邻脑干，颅神经，耳蜗和颞叶等关键结构。有文献报道，质子治疗比IMRT 能够更好地保护周围的正常组织结构（例如视交叉，耳蜗，下丘脑，垂体和咽等）。在两项计划的比较中，IMRT 颞叶的平均受量为16Gy，而质子治疗和调强质子治疗的受量分别为4Gy 和2Gy；IMRT 中垂体的D5 和D50 分别为12Gy 和16Gy，质子治疗却能降低至<1Gy RBE；下丘脑和耳蜗的平均受量在IMRT 和质子放疗计划中分别为10.7Gy Vs 0.2 Gy RBE、37Gy vs 0.02Gy RBE。一项入组了79 例Ⅱ、Ⅲ级颅咽管瘤患儿的临床研究，随机分为质子治疗组和调强放疗组，结果发现质子治疗组与调强放疗组相比较，3 年总生存率获得明显提升（97% vs 81%），调强放疗的患儿中有21 例（21/38，55%）出现复发，而质子治疗组中只有7 例（7/41，17%）出现复发，调强放疗和质子治疗两组患儿3 年的无进展生存率分别为60%和82%。对于幕上脑室管膜瘤，质子治疗的优点是可以更好的降低重要器官的受照剂量，从而更好的更好保护患儿的运动和认知功能。
尽管在过去的20 年中，临床试验中应用的先进放疗技术已经改善了这部分患者的预后、提高了正常器官功能的保留，5 年的总生存率在40-85%之间，肿瘤的原位复发及远处转移是造成治疗失败的主要原因，针对这一部分患儿如何实施再程放疗对儿童放射肿瘤学专家来说是一个巨大的挑战。近期，美国麻省总医院报道了入组20 例室管膜瘤复发的病人行再程质子治疗（50.4 Gy RBE），在经过手术、化疗及放疗的一系列挽救性治疗之后，中位生存时间达到37.8 个月，3 年的总生存和无进展生存率分别为78.6%和28.1%，在14 例原位复发的患儿中，仅有3 例出现了与放疗相关的Ⅱ级毒副反应，上述结果充分证实了质子治疗在颅内室管膜瘤再程放疗中的安全性和有效性。
（4）髓母细胞瘤
髓母细胞瘤是一种源于小脑的胚胎性肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤20%。髓母细胞瘤是一种对放射线敏感的肿瘤，放疗在这类患者的根治性治疗中是非常重要的组成部分，放射治疗剂量、体积、和放化疗的顺序都被认为是影响预后的因素。纵观既往治疗历程，髓母细胞瘤根治性治疗最大的进步是全脑全脊髓照射（CSI）的应用，但同时CSI 可能导致严重的神经认知功能障碍和肌肉骨骼后遗症。
相对于光子治疗而言，质子放射治疗是全脑全脊髓照射的另一重要选项。由于质子治疗独特的剂量学特性，较少的入射剂量，以及近乎没有的出射剂量，可提供和治疗靶区范围一致的剂量覆盖，同时显著降低了椎体前所有器官的剂量，也降低了后颅窝推量治疗时颅内关键结构的剂量。随着正常组织受照剂量的明显减少，全脑全脊髓照射后相关后遗症的发生率也会随之降低。基于这一剂量学研究和令人鼓舞的临床数据，在美国，接受质子治疗的儿童髓母细胞瘤患者的数量正在稳步增加。近期的一项Ⅱ期单臂临床试验纳入了59 例髓母细胞瘤患儿，文章指出，在质子治疗和X 射线放疗的二者比较中，疾病的控制率结果相似，但应用质子加速器治疗的全脑全脊髓患儿无一例发生长期心脏、肺部或胃肠道不良反应，且放疗诱导第二原发肿瘤的发生率显著降低，并发症发生率结低于以往的X 射线放疗。另有一项研究证实，质子和光子治疗髓母细胞瘤患儿在6-年无复发生存率和总生存率方面无显著差异，分别为78% vs 76.5%和82% vs 87.6%，但光子治疗的患儿中有3 例发生了第二原发肿瘤，而质子治疗的患儿在随访期内却没有发生。在近期急性反应方面也有报道，质子治疗相对于光子治疗体重下降的比率更低（-1.2% vs -5.8%），超过一半的患者在进行光子放疗时体重下降>5%，但质子治疗的患者中只有极少数人发生。质子治疗在保持激素水平也有着显著的优势，77 例患儿随机入组质子治疗和调强放疗，质子治疗组的患儿降低了激素替代治疗的比例（55% vs 78%）。也有学者分析了髓母细胞瘤患儿经质子和光子治疗后，在智商、工作记忆、感知和语言推理能力以及处理速度等方面的变化。结果发现接受质子治疗的患者具有稳定的智商和工作记忆，智商改变均值为0.3，工作记忆改变均值为0.1；接受光子放疗患者的智商得分每年平均下降0.9 分，工作记忆得分平均下降2.2 分。两组患者的感知推理能力均无显著性变化，两组患者的处理速度均呈现下降趋势，年平均下降0.9 分。在一项多中心的回顾性分析中，质子治疗和光子治疗在6 年总生存率和无复发生存率方面无明显差异，但质子治疗组中未见第二原发肿瘤以及早、晚期毒性反应的发生剂量学和临床研究的结果都表明，质子治疗可以减少急性及晚期的放射损伤，这在行全脑全脊髓放疗的髓母细胞瘤患儿中显得尤其重要。
（5）中枢神经系统生殖细胞瘤
中枢神经系统(CNS)生殖细胞瘤是一种治愈率高的罕见肿瘤，最常发生在青少年。这类疾病的标准治疗是单纯放射治疗，大多数放疗后的患者可正常生活，但对于青少年存在长期不良反应的风险，特别是激素分泌不足和神经认知功能下降。中枢系统生殖细胞肿瘤单纯放疗时的照射范围存在争议。由于高达10%的生殖细胞瘤患者可发展为脑脊液播散，既往推荐的照射范围是全脑全脊髓照射。很多研究证实常规使用全脑全脊髓放疗对大多数患者来说可能治疗过度，因此采用全脑室照射序贯加量的治疗方法越来越受欢迎。目前仅当脑脊液细胞学检查阳性或有脑脊液播散时才建议全脑全脊髓照射。质子治疗在全脑室放疗方面也存在着明显的剂量优势，在与IMRT 的比较中，质子治疗能够减少正常脑组织的平均剂量以及10Gy 和15Gy 的受照射区域。国外学者入组少量病例，比较IMRT、三维质子治疗、调强质子治疗三者在治疗生殖细胞瘤方面的差异，总体的局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为100%、95%和100%，由于随访时间较短，尚未出现远期并发症，应用质子治疗能够有效降低正常组织受辐射量，质子调强放疗在保护脑和颞叶方面的优势更加显著。
2.非中枢神经系统肿瘤
（1）横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤是儿童最常见的软组织肉瘤，来源于原始的间充质细胞，其特点是恶性程度高，进展快，占儿童实体肿瘤的3.1-3.8%。横纹肌肉瘤可以发生在身体的各个部位，最常见的原发部位是泌尿系统（29%），其他一些常见的发生部位包括脑膜旁（24%）、肢体（15%）、腹膜后（13%）、眼眶（8%）和头颈部（7%）等。局部肿瘤未控仍然是失败的主要模式，放疗在儿童横纹肌肉瘤的治疗中扮演着及其重要的角色，考虑到周围正常组织器官的潜在照射损伤，质子治疗相对于调强放疗而言，可以在精准的杀灭肿瘤细胞同时，更好的保护周围正常组织器官，降低其辐射剂量，减轻各种急性及晚期的放射性损伤，进一步改善了患者的生活质量。在最近发表的一篇大宗案例的报道中，入组了83 例横纹肌肉瘤的患儿行质子治疗，脑膜旁和眼眶横纹肌肉瘤各占55%和20%，中位年龄为4.5 岁，照射剂量54Gy RBE，中位随访时间55.5 个月，16 例患儿局部肿瘤复发或进展，5 年的局部肿瘤控制率为78.5%，总生存率为80.6%。眼眶和非眼眶部横纹肌肉瘤放疗后发生3 级毒性反应的概率分别为18.4%和3.6%。另一项评估质子治疗在脑膜旁横纹肌肉瘤的研究也展现了令人鼓舞的结果，入组的39 名儿童，平均年龄5.9 岁，给予中位剂量为54Gy RBE 的质子治疗，5 年无进展生存率和总生存率分别为72%和73%，3 例患者发生了3 级的放疗相关毒性反应。
泌尿生殖系统横纹肌肉瘤(如膀胱/前列腺)采用多学科综合治疗的方法，治愈率可达到70-80%，但经常会观察到严重的晚期毒副反应。有研究报道了质子治疗和调强放疗类似的靶区剂量分布，但质子治疗却能显著降低危及器官(如膀胱、睾丸、股骨头、生长板和骨盆骨骼)的平均剂量，这表明质子治疗所致的后期毒性反应的风险降低。在另一项比较三维适形放疗、电子线放疗、调强放疗和质子放疗的剂量分布和剂量体积直方图的研究中，在最大程度的保护卵巢和减少骨盆以及脊柱的受照方面，质子放疗有着独一无二的剂量优势。MD 安德森癌症中心入组了19 例膀胱和前列腺横纹肌肉瘤的患儿，68%诊断为III 级，根据儿童肿瘤组(COG)风险分层，中度风险占比为89%，经质子治疗后5年总生存率和无进展生存率为76%，≤5 cm 肿瘤的5 年局部控制率为100%，4 例(21%)患儿出现复发，2 例患儿出现2 级急性反应，3 例患儿观察到2 级以上的晚期毒性反应，包括骨骼畸形和短暂性尿失禁。
总结当前文献，在儿童横纹肌肉瘤方面，质子治疗被认为是安全有效的，在减少头颈部肿瘤危及器官的剂量、盆腔肿瘤受照后生殖功能的保存，后期激素的正常分泌以及身体的正常生长方面都有着光子放疗所不能比拟的优势，更多的入组队列研究和更长时间的随访仍需进行，以提供质子在儿童横纹肌肉瘤治疗中强有力的证据。
（2）脊索瘤
脊索瘤是一种罕见肿瘤，每年发病率约为1/100 万人，其中儿童脊索瘤比例约为5%。脊索瘤起源于脊索残根,常发生在躯体中线骨骼的部位，向上可至斜坡，向下可达骶尾部，发生于颅底颈椎、骶髂区、胸腰椎的比例分别为50%、30%和20%。由于脊索瘤具有放射抵抗的特性，杀灭肿瘤需要的照射剂量通常超过周围正常组织的耐受性剂量。靶区勾画以及处方剂量需要根据脊索瘤生长特性，容易侵犯的解剖结构以及周围正常组织耐受剂量所决定，治疗的关键是：获得最佳疗效的同时降低治疗相关的永久性损伤。脊髓瘤和软骨肉瘤有着相似的生物学行为和发生部位，因此很多文献将二者放在一起分析。瑞士医生报告了基于点扫描的质子治疗技术治疗儿童脊髓瘤和软骨肉瘤患者的结果。该研究入组了19 例儿童脊索瘤和7 例软骨肉瘤的患儿，平均年龄为13.2 岁，9例起源于颅底，7 例起源于中轴骨。脊索瘤的平均处方剂量为74GyRBE，软骨肉瘤的平均处方剂量为66GyRBE，随访46 个月，脊索瘤和软骨肉瘤的5 年局部控制率分别为81%和80%，5 年总生存率分别为89%和75%，没有3 级以上毒副反应的发生。近期发表了一项迄今为止关于质子治疗儿童脊索瘤最大入组病例的长期随访结果，222 例患儿中包括151 例脊索瘤和72 例软骨肉瘤，7 年的局控率分别为70.9%和96.6%，晚期的毒性反应在可接受范围内，只有13%的患儿出现了3 级以上毒副反应。发生在颅骨的脊索瘤，即使手术后存在明显的肿瘤残留，质子治疗后，5 年的局控率也能达到100%，相比用钛金属重建骨骼手术固定相比，提高了近30%的局控率。
质子治疗为许多儿童颅底脊索瘤患者提供了很好的提高局部控制率和生存率的机会。各个人群中软骨肉瘤的治疗效果都非常好；对于具有良好预后因素，即小残留灶的儿童脊索瘤疗效也很好；对于具有预后不良因素的患者，仍需要进一步研究，最好是通过纳入前瞻性临床试验。目前尚缺乏高剂量质子放疗晚期毒性反应的数据，但治疗后3-5 年内的的毒性反应均在可接受范围内。
（3）霍奇金淋巴瘤
恶性淋巴瘤是儿童青少年时期常见的恶性肿瘤之一，占儿童恶性肿瘤发病率的10%，我国的数据分析显示恶性淋巴瘤是15 岁以下儿童第三常见的肿瘤。几乎90%到95%的儿童霍奇金淋巴瘤都是可以治愈并长期存活的，这就要求我们不断探索高效、低毒副反应的治疗模式，尤其更要关注远期的生存质量。弗罗里达质子治疗中心初步临床研究证明质子治疗霍奇金淋巴瘤是安全有效的，2年和3 年的总生存率均为94%，局部无进展生存率86%，有3 例患者在5 个月内发生野内或野外的复发，随访期内没有发生3 级以上的严重不良反应。同时期也有很多关于质子治疗和光子治疗的剂量学比较结果，与三维适形放疗相比，质子治疗能够减少80%的乳房照射。在一项入组了IA-IIIB 期霍奇金淋巴瘤患者的研究中，质子治疗能够明显降低光子治疗中心脏、双肺和乳腺的平均剂量，并减少了食管和甲状腺的照射体积。另一项研究也证实了霍奇金淋巴瘤患儿实施质子治疗计划时，心脏各单元的受照射剂量均明显下降。
3. 结论
儿童肿瘤的治疗需要包括外科、放射治疗科、肿瘤内科和儿科在内的多学科协作诊治。在诊疗过程中，临床医生需要明白：儿童不是“缩小版”的成人，由于儿童的器官及骨骼都处于发育过程中，在追求治愈率的同时，我们也应该关注治疗所带来的远期不良反应，如神经认知功能损伤、生长发育迟缓、内分泌功能失调、第二肿瘤发生等，严重影响患儿日后的生活质量。因此，儿童肿瘤放疗学的重点方向就在于如何提高放疗技术的精准性和减少不良反应。
在过去的15 年中，人们对儿童肿瘤的质子治疗进行了越来越多的研究， 学者们从以下几个因素，（1）初步的理论探索，（2）多因素剂量学评估，（3）预测模型应用，（4）临床结果，探讨了质子治疗相对于传统光子治疗的先进性，在保证精确靶区剂量的同时，有效的降低了周围组织和器官的受照射量。但我们仍要认识到质子治疗面临的挑战：缺乏足够的临床证据和明确的生物学效应，未来需要进行更多的基础理论探索和长期的临床研究随访。