原钙黏蛋白19基因相关癫痫的遗传特点及临床表型谱研究
原钙黏蛋白19(X-linked protocadherin 19, PCDH19) 基因突变首先在限于女性的癫痫伴智力低下(Epilepsy and mental retardation limited to females，EFMR)家系中报道。随后研究发现PCDH19基因也是Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)的致病基因之一，而且少数PCDH19基因突变嵌合体的男性也可发病，说明该病已不再局限于女性。此外有少数患者可不伴智力低下。因此，目前该病多以PCDH19基因相关癫痫命名。本文总结PCDH19基因相关癫痫患者的遗传特点和临床表型谱
41例先证者中，通过测序发现40例(97.6%)携带PCDH19基因突变，MLPA发现1例(2.4%)为整个PCDH19基因缺失，见表 1。共检测到37种突变(含12种国际未见报道的新突变)，34种点突变位于胞外区的第1外显子。12种新突变(表 1)在PCDH19基因突变数据库、人类基因突变数据库、外显子组整合联合数据库和100例中国正常人群对照中均未发现。
2例男性患儿(先证者25和先证者26) 经NGS检测发现为PCDH19基因突变嵌合体。先证者25为c.317T>A嵌合突变，突变等位基因占比为85%(73/85，85%)。先证者26为c.158dupT嵌合突变，其突变等位基因占比为33%(41/124，33%)。2例均经Sanger测序验证为嵌合突变，且为新生突变。
39例PCDH19基因突变阳性的女性患儿中，19例(19/39，48.7%)为遗传性突变，20例(20/39，51.3%)为新生突变。19例携带遗传性突变的先证者中，9例为父源遗传，6例为母源遗传，4例为家系遗传，家系图和PCDH19基因突变分析结果见图 1~5。9例突变遗传自父亲的先证者中，5例为散发病例(先证者无同胞姐妹)，4例有同胞姐妹且共患癫痫；其中1例先证者父亲为PCDH19突变嵌合体(家系13)，余8例先证者父亲为半合子且父亲的突变来源未知(因无法取得父亲一方更多家系成员的血样)。6例突变遗传自母亲的先证者中，3例为散发病例，2例母女共患癫痫，1例先证者大姨的女儿有癫痫；此6例患儿家系中，仅家系4取得完整的外祖父及外祖母血样，证实母亲为新生突变，且母亲突变等位基因来自外祖父。4例三代遗传的家系中，家系5和家系36先证者的祖母均为无症状突变携带者。
本研究中的39例女性癫痫患者家系中，可以明确携带突变的女性59例，其中有临床表现者53例，外显率为90%。12例半合子父亲和1例嵌合体父亲均无临床表型。携带PCDH19基因突变者的表型包括癫痫伴智力低下(40例，含7例Dravet综合征)，癫痫不伴智力低下(11例)，热性惊厥(2例)，以及女性无症状携带者(6例)。即使在同一家系内，携带相同PCDH19基因突变的女性表现度各有不同。
总结41例先证者及5例家系受累成员(先证者12的异卵双胎姐姐，先证者13的姐姐，先证者22的姐姐，先证者36的母亲及舅舅的女儿)共46例患者的临床特点。起病年龄4~42个月(中位起病年龄11个月)，33例(33/46，71.7%)以全面强直阵挛发作(Generalized tonic clonic seizures, GTCSs)起病，13例(13/46，28.3%)以局灶性发作起病。
病程中发作类型包括GTCSs(40/46，87.0%)，局灶性发作伴或不伴继发GTCS(32/46，69.6%)，肌阵挛发作(6/46，13.0%)，不典型失神(3/46，6.5%)和失张力发作(1/46，2.2%)，其中8例患者有多种发作类型。丛集性发作见于所有患者(46/46，100%)，80.4%(37/46) 患者发作具有热敏感的特点，仅3例曾有发热诱发的癫痫持续状态。35例(35/46，76%)患者有不同程度的智力损害，7例(7/46，15.2%)有孤独症样表现。
46例患者中，45例进行过至少一次EEG检查。15例有背景活动慢波；21例发作间期监测到局灶性癫痫放电；20例监测到癫痫发作，其中13例监测到局灶性或多灶性发作，6例监测到GTCSs或阵挛-强直-阵挛发作)，1例(先证者17) 监测到多种发作类型，包括局灶性发作、肌阵挛发作和GTCSs。41例先证者行头颅MRI检查，均未见明显异常。
46例患者中，40例对AEDs的疗效欠佳，均尝试多种AEDs治疗。所用AEDs包括丙戊酸(VPA)、托吡酯(TPM)、左乙拉西坦(LEV)、氯硝西泮(CZP)、硝西泮(NZP)、卡马西平(CBZ)、奥卡西平(OXC)、拉莫三嗪(LTG)和苯巴比妥(PB)。末次随访(患者年龄1~42岁)时12例单药治疗(VPA、LEV或TPM)，22例用两种AEDs，10例用三种AEDs治疗，2例(先证者25和先证者36的母亲)未规律服药。30例发作频率减少，发作缓解间隔为4个月~7年，其中1年以上无发作者9例，发作缓解时间最长者已7年无发作。1年以上无发作者服用的AEDs有VPA，TPM，LEV，PB，CZP和LTG。病程中发作间隔曾经＞1年，之后再次出现发作者11例，其中3例因发热诱发；10例曾在减药过程中或停药后再次发作。