作者：马维宁，李春，丛林
单位：中国医科大学附属盛
[REF: Ma W, Li C, Cong L. Dynamic Curve Analysis of Indicators Related to Lumbar Cistern Drainage for Postoperative Meningitis. World Neurosurg. 2021 Jul;151:e299-e307. doi: 10.1016/j.wneu.2021.04.031. Epub 2021 Apr 16.]
PMID: 33872843
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腰大池引流在神经外科广泛应用，是治疗开颅手术术后颅内感染、缓解蛛网膜下腔出血血管痉挛、脑室系统出血以及降低重度颅脑外伤病人颅内压力的有效方式。神经外科开颅手术术后感染是一种常见并发症，影响着病人的预后以及住院时间。另外，由于腰大池引流属于有创操作，需要在病人体内留置一定时间的引流管，也存在着一些风险和并发症，最常见的就是留置腰大池相关的感染。腰大池引流过程中，主要观察脑脊液中白细胞的变化，以及每日的引流量等指标，用于决定引流所需要的时间。然而，目前的临床研究中，少有关于白细胞随引流时间的变化趋势、白细胞的变化与脑脊液流量等因素之间关系以及每日多少引流量较为理想等方面的研究。因此，本中心回顾性分析了51例择期开颅手术且因术后颅内感染行腰大池引流的病例，绘制腰大池引流前后的体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比、蛋白、糖以及氯化物等指标随引流时间的变化曲线，分析白细胞计数、中性粒细胞百分比、体温与引流量之间的相关性。此外，按照不同引流量、抗生素种类以及手术部位进行分类，统计分析上述因素与白细胞变化之间的关系，旨在为神经外科腰大池引流的合理应用提供参考数据。2）术后体温升高，持续在37.5度以上，且存在下面至少一种临床症状：头痛、颈强、神经根刺激症状、意识障碍；3）行腰穿化验检查提示白细胞计数及中性粒细胞百分比异常；4）行腰大池引流治疗，且引流期间的脑脊液化验中，WBC有大于500*10^6/L的记录。回顾2012年1月至2019年12月本中心（中国医科大学附属盛功能神经外科）符合上述标准的病例共51例，其中幕上手术23例，幕下手术28例。研究路线：1. 脑脊液常规及生化指标的整体变化趋势，统计全部51例病例的体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比、蛋白、糖、氯化物腰大池引流前后的化验结果，并绘制结果的变化曲线；2. 对每日脑脊液引流量曲线和体温变化曲线、白细胞变化曲线、中性粒细胞百分比变化曲线做相关性分析；3. 按照每个病例的平均日引流量大小分组，分析不同引流量之间白细胞变化曲线以及引流时间上的差异；按照引流过程中使用的抗生素类别进行分组，分析不同抗生素之间白细胞变化曲线、引流时间以及日引流量上的差异；最后，按照手术部位进行分组，分析不同手术部位之间引流天数、日引流量、体温变化曲线、白细胞变化曲线以及中性粒细胞百分比变化曲线上的差异。（Figure 1）
Figure 1. The research framework for this study
脑脊液常规生化相关化验检查的变化趋势
留置腰大池引流后体温的变化趋势为先下降后上升、再下降的曲线变化，体温在引流后的第二天时即与引流前体温存在显著的差异（P<0.001）的，后于引流后第6天开始升高，到第9天升至最高点，之后开始下降。白细胞计数于引流后第一天较引流前明显升高（P<0.001），之后开始呈整体下降趋势，至第4天时，白细胞计数与引流前有明显变化（P=0.004<0.01）。中性粒细胞百分比的变化趋势与体温的变化趋势类似，于引流后第3天开始出现明显下降（P=0.004<0.01），该时间节点与白细胞计数的变化较为同步。蛋白质计数在引流期间基本在正常区间以上，糖的变化在引流期间基本在正常区间以内，氯化物的变化在引流期间基本在正常区间以下，基本符合颅内炎症的特征。
Figure 2. Changes of body temperature and CSF biochemical parameters before and after LCD. A. Body temperature; B. WBC count; C. Polykaryocyte percentage; D. Protein; E. Glucose; F. Chloride. n.s.: no statistical significance; *: P<0.05; **: P<0.01; ***: P<0.001. Data were represented as mean ± s.e.m.日脑脊液流量曲线与体温，白细胞计数曲线的相关性分析通过相关性分析，日脑脊液流量曲线与体温变化曲线之间呈负相关（r=-0.14），两者的变化趋势无统计学差异（P=0.65＞0.05）；日脑脊液流量曲线与白细胞计数变化曲线之间呈负相关（r=-0.56），两者的变化趋势存在统计学差异（P=0.046＜0.05）；日脑脊液流量曲线与中性粒细胞百分比变化曲线之间呈负相关（r=-0.29），两者的变化趋势无统计学差异（P=0.34＞0.05）；白细胞变化曲线与中性粒细胞百分比变化曲线之间呈正相关（r=0.696），两者的变化趋势有统计学差异（P=0.006＜0.01）。
Figure 3. Correlation analysis. A. The change curve of body temperature and the change curve of daily CSF drainage volume; B. Correlation analysis of body temperature and daily CSF drainage volume; C. The change curve of WBC count and the change curve of daily CSF drainage volume; D. Correlation analysis of WBC count and daily CSF drainage volume; E. The change curve of polykaryocyte percentage and the change curve of daily CSF drainage volume; F. Correlation analysis of polykaryocyte percentage and daily CSF drainage volume; G. The change curve of WBC count and the change curve of polykaryocyte percentage; H. Correlation analysis of WBC count and polykaryocyte percentage. Data were represented as mean ± s.e.m.日脑脊液引流量在250-300ml/d时，白细胞变化曲线与整体的白细胞变化曲线更为一致按照每个患者的平均日引流量的大小进行分组，分为100-150ml/d（n=11, 21.6%）、150-200ml/d（n=19, 37.3%）、200-250ml/d（n=9, 17.6%）、250-300ml/d（n=8, 15.7%）、大于30ml/d（n=4, 7.8%）共5组。5组的白细胞变化曲线均在引流后第1天升高，后呈整体下降趋势。其中，250-300ml/d组在引流第4天时的白细胞计数的下降变化最为显著（P=0.006<0.01），之后的波动较小，与整体的白细胞变化曲线更为一致。此外，5组在引流时间上并无明显差异，这说明虽然200-250ml/d在白细胞变化曲线上与整体更为一致，但更多的日流量并没有缩短患者的腰大池留置时间。按照引流期间患者所使用的抗生素种类进行分组，分为头孢治疗组（三代头孢以上）（n=16, 31.4%）、美平治疗组（n=10, 19.6%）、利奈唑胺治疗组（n=7, 13.7%）以及联合抗生素治疗组（指在引流期间调整过抗生素种类）（n=18, 35.3%）共4组。美平治疗组与联合抗生素治疗组的白细胞变化曲线与整体曲线较为一致，而头孢治疗组与利奈唑胺治疗组均存在一定程度的波动。其中，美平治疗组引流第4天时的白细胞计数的下降变化最为显著（P=0.011<0.05）。此外，美平治疗组与头孢治疗组在引流时间上相对较短，头孢治疗组与利奈唑胺治疗组（P=0.012<0.05）和联合抗生素治疗组（P=0.021<0.05）在引流时间上存在统计学差异。4组在日引流量上没有明显的统计学差异（P＞0.05）。
Figure 4. A. The WBC count change curves of different daily CSF drainage volumes; B. Comparison of the retention time of LCD among the different daily CSF drainage volumes; C. WBC change curves of different antibiotics; D. Comparison of the retention time of LCD among the different antibiotics; E. Comparison of daily CSF drainage flows of different antibiotics. n.s.: no statistical significance; *: P<0.05. Data were represented as mean ± s.e.m.按照手术部位分为2组，分别为幕上开颅手术组（n=23, 45.1%）和幕下开颅手术组（n=28, 54.9%）。两组在引流时间上存在统计学差异（P=0.012<0.05），幕上手术组相对引流时间更长，两组在日引流量上没有明显的统计学差异（P＞0.05）。两组在体温变化趋势、白细胞变化趋势、中性粒细胞百分比变化趋势上的较为类似。但从两组的体温变化趋势上看，幕上手术组的整体体温较幕下手术组高，在引流前以及引流后5天的时间里，两组之间每个时间节点的体温均存在统计学差异。提示，手术部位不同，术后颅内炎症的症状表现可能不同，幕上手术组的高热症状更为多见。但从整体上看，两组在每个时间节点的白细胞计数以及中性粒细胞百分比的差异上并不是特别显著。
Figure 5. A. Comparison of the retention time and daily CSF drainage volume between supratentorial surgery and subtentorial surgery; B. Comparison of body temperature change curves between supratentorial surgery and subtentorial surgery; C. Comparison of WBC count change curves between supratentorial surgery and subtentorial surgery; D. Comparison of polykaryocyte percentage change curves between supratentorial surgery and subtentorial surgery. n.s.: no statistical significance; *: P<0.05; **: P<0.01; ***: P<0.001. Data were represented as mean ± s.e.m.通过本中心的研究发现，51例病人的平均引流天数为7天，整体的体温曲线呈下降到上升再下降的变化趋势。引流后第6天时体温下降至波谷，平均为37.3℃。此外，白细胞曲线从第4天开始与引流前有明显变化，此时的平均白细胞数为840*10^6/L，到第6天时为440*10^6/L，已经降至入组要求的最低白细胞计数。同时，多核细胞百分比也降至波谷水平，为42.1%。此后，无论是体温，还是白细胞计数和多核细胞百分比均有上升趋势。腰大池引流是治疗术后脑膜炎的有效方法，然而，长时间在体内留置引流管存在增加引流管相关感染的风险。有研究表明，置入腰大池引流后，在引流后3-7天里，与腰大池引流相关的感染率为31.28%，而当腰大池引流超过7天时，感染率升至63.33%。此外，也有研究表明，4-9天是腰大池引流相关感染的高峰时期。我们的研究中所看到的白细胞变化曲线在第7天开始有个小幅上升过程，而多核细胞百分比的升高更加明显。提示随着引流的时间延长，引流管相关的感染风险存在增加的趋势。在我们的病例中，平均引流时间为7天。此时，脑脊液的化验检查结果已经接近或者达到正常范围，提示留置腰大池的治疗效果已经较为满意。行腰大池引流过程中，每日的脑脊液引流量是临床上需要统计及严密观察的指标。虽然腰大池引流的技术是相对安全且有效的，但是也存在着一定的风险和致命的并发症，比如：引流多度导致的低颅压头痛，甚至脑疝。脑疝的发生与引流速度有关，正常成人的脑脊液产生速度为20ml/h，即每天产生约480ml左右的脑脊液，腰大池引流过程中的引流量的设定非常重要，引流过少可能起不到治疗效果，而引流量过大容易导致患者的低颅压症状。据我们所知，目前还没有推荐的日平均脑脊液引流量的数据，在我们的研究中，51例病例平均的总引流量为1428ml，日平均引流量为207ml，平均脑脊液更替约3次。其中2例患者出现在腰大池引流过程中的低颅压头痛症状，这2例患者的平均日引流量分别为380ml和404ml，说明，当平均引流量在300ml/d以上时，发生低颅压的分险较高。此外，日引流量的变化曲线与白细胞的变化曲线存在负相关，留置腰大池引流第1天的平均日引流量为149ml，之后提高到221ml/d，并稳定保持在200ml/d的基线以上，随着引流量累积，白细胞计数整体上呈下降趋势。按照日引流量进行分组后，我们发现，当日引流量在250-300ml之间时，白细胞的变化曲线在引流第4天时变化最为明显，由引流前的平均2619*10^6/L，降至655*10^6/L，在4组中变化的差异最为显著，且维持日引流量在200-300ml之间时，患者未出现低颅压头痛的症状，与Nanidis N等的脑脊液引流量控制的指标10ml/h较为一致，因此，为了更快速的达到降低脑脊液白细胞计数的目标，维持日平均引流量在250-300ml是相对安全的且有效的。开颅手术的术后感染是神经外科手术术后的常见并发症，影响着手术病人的预后，一些恶性肿瘤，以及脑室系统的肿瘤都容易引起术后的颅内感染。感染中以细菌性脑膜炎更为多见，与脑脊液的化验检查相关的手段是诊断细菌性脑膜炎的有效方法。在我们的研究中，51例病人在引流期间，均应用了至少一种抗生素治疗，其中，美平治疗组的白细胞变化曲线在引流第4天时白细胞计数的下降最为显著，且头孢治疗组与美平治疗组留置的腰大池引流时间更短。提示，在我们的病例中，G-杆菌的感染比例可能更高，但由于在我们所有51例病例中，多次的脑脊液细菌培养均为阴性，不能明确感染的致病菌，这也是本研究的局限性所在。从我们的经验上，腰大池引流期间的抗生素使用，一方面能够治疗颅内感染，另一方面也能够降低腰大池相关的感染风险。在我们的研究中也发现，对于手术部位不同的病例，术后颅内感染的临床表现上存在着一定的差异。幕上手术病人的发热程度往往更高，而幕下手术病例的脑膜炎刺激症状更为多见，需要在临床上注意甄别，对于尽早发现颅内感染有一定的指导意义。
