临床疑难 l 急性化脓性甲状腺炎**
编译：陈康
2021NCEF国家海岸内分泌论坛，三亚
急性化脓性甲状腺炎(AST)是一种罕见且可能危及生命的内分泌急症。AST的发病率可能占所有甲状腺疾病的0.1–0.7%。甲状腺固有的保护性营养因子和解剖特征，如碘、过氧化氢、膜包裹和淋巴引流，推测为抑制甲状腺感染发生的机制。由于其罕见性，回顾性病例报告在文献中占主导地位，已报告许多感染病因，近年报告偏向于异常病原体。自早期Bauchet(1857年)和Robertson(1911年)报告以来，AST所报告的结局差异很大，从甲状腺功能正常且完全消退，到12%或更高比例的患者在没有立即干预的情况下死亡。因此，疑似AST病例的早期诊断和治疗，应可以减少灾难性后果。此外，当前报告结果应存在偏倚，原因是结局不佳的AST病例可能未得到充分报告。很少有文献提供比较实验方法来定义最佳患者结局的理想诊断和管理策略。
传统AST治疗是手术(部分或全部甲状腺切除或手术引流)联合针对性抗生素治疗。仅极少数已发表病例报告可以无需手术干预而仅进行抗生素治疗( J Clin Ultrasound 35: 333–337 )。然而，尽管数十年的报告将手术方法描述为AST临床管理的核心，但近期非随机临床实践似乎支持在非侵入手术的情况下使用静脉注射抗生素监测观察(expectant management；Thyroid 19: 789–793)。因此，诊断和治疗问题和争议仍然存在。
本文提出患者诊治流程，并鼓励关于AST的临床试验和未来的相关报告，以提供诊断和管理相关问题的答案。
紧急评估和治疗
初始评估。大多数细菌AST患者表现为颈前肿胀、疼痛和发热。表1列出了颈前肿胀、发热和疼痛的鉴别诊断，并显示出较多样的颈部病因。表2说明感染的诱发机制，识别这些机制可能需要或指导特定治疗。在具有AST的免疫正常和免疫功能低下的宿主中，报告多种微生物病原体谱。关于病原体谱和抗生素建议等此处不详述。图1-3显示基于临床表现、同时进行病原体诊断和考虑诱发机制的以患者为中心的方法。
表1 前颈部肿胀、疼痛伴发热所涉及的需鉴别诊断疾病
急性化脓性甲状腺炎
颈部外伤
胸锁乳突肌脓肿
甲状旁腺出血
咽旁脓肿
深静脉血栓
淋巴结炎症或化脓
鳃弓1-4异常:囊肿、瘘管、窦
甲状舌管囊肿感染或穿孔
咽后深部间隙脓肿
甲状腺淋巴瘤
亚急性甲状腺炎
疼痛性慢性淋巴细胞性甲状腺炎
侵袭性甲状腺癌
甲状腺囊肿破裂
甲状腺结节出血
表2 诱发化脓性甲状腺炎的感染途径
（解剖性）
梨状窦瘘
淋巴或血源性扩散
脓肿直接扩展
颈部外伤
甲状腺或周围解剖结构的直接接种
继发性感染
食管破裂
异物摄入伴食管穿孔
甲状腺结构异常
咽后脓肿
图1 急性细菌性化脓性甲状腺炎的紧急评估和治疗
图2 急性细菌性化脓性甲状腺炎进一步评估和管理
图3 急性细菌性化脓性甲状腺炎的后期治疗
怀疑AST时，通常需要在监测环境中及时稳定呼吸和心脏功能，同时进行适当诊断评估。初始实验室评估通常包括：
血常规(分类和血小板)；
全面代谢检测，包括血清电解质、血尿素氮、肌酐和肝功能检测；
甲状腺功能；血清甲状腺球蛋白(Tg)；
血沉；c反应蛋白(CRP)；
尿常规；
尿和血培养；抗生素敏感性检测。
Tg检测和炎性标志物价值有限：尽管文献中对基线实验室研究有普遍共识，但对Tg检测和炎性标志物在AST诊断中的作用存在分歧。
血清Tg通常在评估甲状腺肿的价值有限。Tg虽然在AST中通常可见升高，但该指标升高除提示炎症或感染部位可能为甲状腺之外，无助于鉴别诊断。
ESR和CRP等炎性标志物对AST的诊断几乎没有特异性。
应查甲状腺功能：甲状腺滤泡破坏可能会释放甲状腺素和三碘甲腺原氨酸，从而导致甲状腺中毒，但非甲状腺本身功能亢进。根据临床参数和体格检查，可能需要依据具体情况选择其他实验室检查。
AST诊断在任何情况下都应保持对HIV筛查的警惕，因为AST可能发生于已有甲状腺疾病或免疫系统受损的患者，即HIV患者、移植受者或接受化疗的患者。
鉴别恶性肿瘤、亚急性甲状腺炎与AST
初始评估中的一个重要考虑因素是鉴别恶性肿瘤、亚急性甲状腺炎与AST(表1)。
亚急性甲状腺炎是一种相对常见的与颈部不适相关的疾病，可辐射至局部颈部以外。白细胞计数(WBC)、ESR和CRP等炎性标志物可以升高。在疼痛期，亚急性甲状腺炎可有临床和生化甲状腺毒症，无甲状腺本身功能亢进。因此，亚急性甲状腺炎和AST均可以有甲状腺毒症，但放射性碘摄取极低，通常低于1%，与某些表现疼痛性Graves病不同，后者表现出放射性碘摄取升高(需要确认近期未接受稳定碘治疗，如CT造影)。区分亚急性甲状腺炎和AST的最直接方法包括甲状腺超声(US)和针对任何肿块和/或液体采集的细针穿刺活检(FNA)。甲状腺声像图可显示AST脓肿，而亚急性甲状腺炎为弥漫性异质性和低强度血管血流。在亚急性甲状腺炎中，FNA通常显示多核巨细胞肉芽肿和单核细胞浸润的迹象。
在极少数情况下，甲状腺癌(如未分化或甲状腺髓样癌)可能快速生长，并引起类似AST的局部梗死、坏死和甲状腺压痛，或成为继发感染的易感病灶(表1和表2)。超声和超声引导甲状腺FNA(US-FNA)通常有助于这一鉴别诊断。在特定临床情况下(如甲状腺髓样癌家族史)、血清降钙素水平和/或甲状腺吸出物针冲洗液中降钙素的测定可能有价值。
抗生素选择
在对AST进行及时诊断性评估的同时，给予广谱经验性抗生素和诊断性再评估是该病治疗的重要组成部分。大多数细菌性AST表现急骤，需要进行血液培养后及时进行经验性抗生素治疗，然后及时培养疑似感染病灶(脓肿或组织取样)。少数患者表现为较惰性病程，常与非典型微生物相关，本文未涉及。对于血流动力学稳定患者，识别致病病原体后再开始使用抗生素可以纳入考虑；然而，考虑到AST的潜在死亡率，等待培养结果时即应及时对大多数患者进行经验性抗生素治疗。初始抗生素治疗方案应基于患者的风险因素、病史、感染严重程度、抗生素过敏、主要抗菌药物耐药模式以及任何近期抗生素治疗。在能够耐受青霉素的免疫活性宿主中，初始经验性治疗可以包括青霉素酶抗性青霉素和B-内酰胺酶抑制剂(例如哌拉西林/他唑巴坦)和万古霉素(如果怀疑为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。如果鉴定出一种特定的生物体，则可以更集中地选择抗生素(表3)。对已诊断或疑似HIV感染患者的治疗需要考虑机会性感染，并根据推荐的治疗指南开始更广泛的抗菌治疗。后续抗生素治疗应根据微生物学和抗菌药物敏感性数据进行调整。
紧急诊断成像
CT成像在评估甲状腺外和甲状腺内解剖方面提供有价值信息。颈部和胸部增强CT可提供软组织增强、梨状窦瘘和脓肿(包括延伸至颈部(包括咽后间隙)或纵隔)的解剖学评估。虽然它们的胚胎学起源于多鳃体或第三和/或第四鳃弓先天性异常尚有争议，但梨状窦瘘引起的感染最常与左侧颈部脓肿或甲状腺内脓肿相关。然而，通过CT和/或钡剂对比检查可能难以识别急性炎症期的瘘管。通过内镜下咽镜直接检查可能具有最高的诊断率，但需知晓，急性炎性期消退后进一步检查可能更具诊断性 。在大多数医疗中心，CT是疑似AST的急性疾病患者首选的初始影像检查。仅US检查可协助识别潜在的甲状腺外受累，但提供的颈部和上纵隔视图不太全面。如果CT显示甲状腺肿块或可接触到积液，则在诊断和治疗上最好使用US和US-FNA活检。
磁共振成像(MRI)相对诊断价值尚不清楚，因为没有研究全面直接比较MRI、CT或其他影像检查。关于AST中镓gallium 、标记白细胞或PET/CT全身成像的临床数据有限。同样，使用I123或TC99m高锝酸盐进行放射性核素成像的价值也不明显，因为急性局灶性感染、炎症和甲状腺恶性肿瘤均与甲状腺功能正常期间的局灶性摄取减少相关，且在甲状腺毒症(非甲状腺本身功能亢进)期间均表现为弥漫性摄取减少。
进一步评价和管理
US-FNA。
一旦确定甲状腺为感染部位，US是无气道损害患者的第二种首选成像模式，因为能够区分腺体的内部解剖结构及其相关的即时诊断和治疗机会(US-FNA)。对于气道受损的患者，建议紧急经皮或开放手术引流，而保守性诊断和治疗性US-FNA引流在其他情况下可能是合适的。Ilyin等报告了两例使用US-FNA 21号针进行非手术治疗的AST病例。在第1天和第5天进行了US-FNA超声检查，口服和甲状腺内给予抗生素，未进行手术干预。6个月和5年随访时无复发迹象(J Clin Ultrasound 35: 333–337)。这种方法的样本量和经验有限，需要进一步研究。
US-FNA提供了甲状腺内和许多甲状腺外脓肿的通道，用于培养和抗生素敏感性试验以及US对抗生素治疗反应的监测。所有情况下均应对US-FNA抽吸物进行细菌学和细胞学检查，以识别致病微生物，并排除可能起致病作用或类似AST的其他甲状腺病理学疾病，如甲状腺瘤(Acta Cytol 36:517–5221)。临床流程中，患者临床状态决定干预的紧迫性和根治治疗的及时性。
针对性抗生素治疗
随着患者临床状态和微生物敏感性数据的获得，可能有必要继续经验性抗生素治疗或调整治疗方案。在活动性炎症或感染期间，应根据有无脓肿、脓肿持续存在或脓肿复发来决定是否需要再次选择侵入性治疗(在抗生素治疗的基础上)。从头颈部感染(如扁桃体周围脓肿)的类似经验推断，化脓区域(由影像学和US-FNA定义)不一定需要立即进行手术。虽然缺少大数据证据，但有报道在未进行手术干预的情况下，使用抗生素成功治疗一例AST，但CT成像未发现脓肿( Am J Med 119:e1–e2.)。也有报道使用多次US-FNA抗生素治疗同时监测脓肿成功用于AST(J Clin Ultrasound 35:333–337)。因此，小面积脓肿可通过抗生素治疗辅以FNA获得成功，无需开放手术引流。是否能用于多数临床情况，还需要进一步研究证明合理性。
远期（后期）管理
AST的长期管理主要集中在：
抗生素治疗
侵入性手术
消融诱发解剖缺陷。
脓肿持续或进展
CT或US对获得甲状腺脓肿持续或消退情况有价值(图2)。临床恶化、脓肿持续(> 2次US-FNA，脓肿无改善)或脓肿进展应直接进行引流治疗(大口径针或开放手术引流)，或如果疾病范围较广泛，需进行全切、近全切或半甲状腺切除术。开放手术引流需要放置小被动引流管，这些引流管在几天内逐渐排出，旨在防止浆膜瘤或持续脓肿形成。脓肿扩展或破裂的并发症包括气管或食管穿孔、颈部深部间隙继发性受累以及下行性坏死性纵隔炎和败血症。
甲状腺切除术考虑因素应包括：
评估在炎症区域进行手术的潜在风险
识别正常组织平面的相关困难，尤其是识别喉返神经、喉上神经和正常甲状旁腺变得复杂。
甲状腺切除术可能适用于以多发性、界限不清和不太离散的脓肿为特征的弥漫性浸润性过程，在使用了适当的抗生素，脓肿仍持续或进展的情况。对脓肿引流和抗生素治疗无反应的局部或全身症状和体征的患者，通常应接受甲状腺切除术。当存在大量梗死甲状腺组织或怀疑甲状腺恶性肿瘤时，切除是必要的。炎症过程可能会严重影响手术切除完整性。因此，在可能的情况下，急性炎症过程消退后，脓肿引流后行择期切除可能是一种更安全的方法，在癌症情况下，也是一种更符合肿瘤学的选择。
梨状窝瘘
如果存在梨状窝瘘，手术切除或非手术闭塞瘘可降低复发感染的机会(Ann Otol Rhinol Laryngol 109: 452–456；Thyroid 19: 789–793)。如果没有干预，AST的进一步发作可能在数月至数年内不可避免。经鼻柔性纤维喉镜检查(包括左侧梨状窝尖的下咽镜检查)在识别梨状窝道内开口方面的作用越来越大，与CT和钡剂食管造影相比，似乎是一种更为敏感的诊断检查。使用这种方法，在急性感染期间，只有在切开和引流脓肿的同时进行，才能对梨状窝内开口进行内窥镜烧灼。否则，可在急性感染消退后进行内镜烧灼。在急性感染和内镜烧灼的情况下，用US-FNA脓肿引流替代切口和引流的情况尚未报告。在经鼻柔性纤维喉镜检查过程中，可发现到喉部或咽部受累导致的气道损害，发音困难可作为提示(66)。
有报告在紧急情况下用钡剂食管造影、CT和直接内镜检查分别鉴别出梨状窦道的比率可达50%、80%和100%。使用空气造影剂进行CT扫描的“吹喇叭法trumpet maneuver”，即患者将连接至注射器的针头保持在嘴唇之间，并对注射器进行充气模拟喇叭状，可增强梨状窦瘘的可视化。但通过CT和/或钡剂对比研究可能难以识别急性炎症期的瘘管。因此，如果需要解剖成像来识别或阐明解剖缺陷，最好在急性感染消退后进行。在一份2-54岁患者的报告中，食管钡剂造影显示炎症期75%的瘘发生，恢复期100%发生，但未明确准确的解剖路径以及瘘与甲状腺的关系。在急性炎症期有30%的瘘管患者和恢复期83%的瘘管患者中，使用“吹喇叭法”进行CT扫描识别并明确了瘘管与甲状腺相关的确切解剖路径(Thyroid 15:1409–1413.)。另有报告，在缓解期钡剂吞服可使100%梨状窝窦得到证实，而CT扫描伴喇叭手法仅为68%(Thyroid 19:789–793)。梨状窦瘘也可被US发现（采用或不采用喇叭手法） (Ann Acad Med Sin-gapore 33:636–640；Pediatr Radiol 33:328–333.)。
在甲状腺脓肿和临床症状消退后，建议选择性切除或闭塞窦道。切开手术切除梨状窦道可能有效，但可能因喉返神经和其他结构损伤而复杂化。延迟开放手术直至炎症消退可改善对颈部重要结构的识别，从而减少潜在的手术并发症。最近使用硝酸银内镜化学烧灼(endoscopic Chemocauterization，ECC)、20–40%三氯乙酸(TCA)、或电烧灼已在小患者系列中证明是成功的，并发症风险较低。ECC可闭合窦道的内部开口，并可能避免未来手术切除瘘管。有报道(Thyroid 19:789–7937)12例患者中有10例在全身麻醉下使用ECC，采用支撑喉镜，随后静脉注射抗生素，持续3天，瘘管完全闭塞，AST无复发。进食通常在术后2-4天恢复(Thyroid 19:789–793)。该技术可能不适用于所有患者，部分患者可能出现潴留囊肿（retention cysts）。尽管如此，在许多患者中，抗生素联合US-FNA引流脓肿，如果存在瘘，则随后在急性炎症消退后行ECC，可能是一种有吸引力的替代方法，以替代更具侵袭性的操作。
后期抗生素治疗
关于持续抗生素治疗的专家意见通常主张先静脉注射，然后口服。对于已知有梨状窦道患者，继续进行抗生素治疗，直至选择纠正是合理的。相反，对于无解剖缺陷的患者，建议使用抗生素治疗14天或直至临床消退。抗生素时间表取决于临床背景、微生物和抗生素生物利用度，许多抗生素具有相同的口服和胃肠外生物利用度。
结论
通过有效的抗生素治疗和清除形成的脓肿，AST患者度过急性发作后通常预后良好。然而，很难确定AST的确切发病率和死亡率，因为其发病率低，对“典型”病例报告不足，且据推测阴性临床结果更可能不被公布。甲状腺功能通常保持正常，但疾病或治疗可能导致暂时性或永久性甲状腺功能减退，甚至甲状腺毒症。
AST是一种罕见疾病，很少有(如果有)高质量证据研究来明确定义最佳诊治方法。目前，有一种趋势是确定哪些患者可能最好采用侵入性较小的策略进行治疗。少数医疗中心已证明有能力在相对较短的时间间隔内聚集少量AST患者队列。有积极性的专业人员或专业组织似乎有可能在一个大的地理区域内组织精心设计的多中心研究，以回答一些重要问题，例如：
何种方法或诊断程序可为AST的及时诊断和排除需要替代治疗的疾病提供足够的准确性和成本效益？单独使用喉镜、咽钡检查、US、CT或其他成像(如MRI)是否最能实现这一点；联合还是按照某种次序？
在无解剖缺陷或准备明确纠正已识别缺陷的患者中，抗生素治疗的适当持续时间是多少？
是否应根据临床参数、脓肿大小、微生物学、解剖缺陷或疾病进展或持续情况指定治疗(抗生素、引流、化学烧灼或手术)及其时间？
当使用US-FNA脓肿引流代替开放引流时，除全身抗生素外，直接注入抗生素是否有益处？
需要基于比较临床研究对这些问题进行回答，并改善这些具有挑战性的患者的成本效益结局。
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陈康，于三亚，2021.03