骨质疏松新药Evenity被欧盟拒绝批准：心血管风险的硬伤太硬
6月27日，安进（Amgen）与合作伙伴优时比（UCB）宣布，双方接到通知，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对Evenity（romosozumab）治疗严重骨质疏松症的上市申请给予了“不建议批准”的意见。双方计划提交一份书面通知要求CHMP重新审查。
CHMP表示，此次拒绝批准主要是担心接受Evenity的患者出现严重心脏或循环系统（例如心脏病发作或中风）的风险增加。“此外，当综合所有数据时，接受该药物治疗的75岁以上患者死亡人数更多。由于目前尚不清楚为何该药似乎会增加心脏和循环系统疾病的风险，并且没有明显的患者亚组类型会显示风险较低，因此无法轻易采取降低风险的措施，“CHMP说。虽然Evenity可有效降低严重骨质疏松症患者的骨折风险，但CHMP表示，这种益处“对患有严重疾病的患者并不那么令人信服。”
安进研究与开发执行副总裁David M. Reese博士说，“骨质疏松的绝经后妇女在发生骨折后一年的时间里再次骨折的可能性增加5倍，可能对生活影响巨大。这些患者往往未得到诊断和治疗，却可以从这种每月1次连续12次的新型治疗方案中受益，以减少骨折风险。我们对委员会的意见感到失望，并继续相信Evenity的风险获益评价是积极的。Amgen和UCB仍然致力于与世界各地的监管机构合作，为需要额外治疗骨质疏松症的患者和医生带来Evenity。 “
UCB公司执行副总裁兼骨骼疾病负责人Pascale Richetta博士表示：“我们对CHMP的观点感到失望，并坚信已提交的数据集足够支持Evenity积极的获益、风险特征、以及在改善骨折后护理及降低骨折高危重度骨质疏松症绝经后女性患者中的应用。我们将与安进一起寻求对CHMP意见的重新审查。重新检查过程使我们有机会澄清我们对所提交数据的立场，目的是将Evenity带给欧盟的骨折高危绝经后女性患者。”
Evenity是安进与优时比联合开发的首个抗硬骨素蛋白（sclerostin）单抗。今年1月Evenity在日本收获全球首个上市批准，用于降低骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者的骨折风险并增加骨密度。今年4月，Evenity获得美国FDA批准用于治疗骨折高危绝经后女性的骨质疏松。此外Evenity在韩国被批准用于骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者，在加拿大被批准治疗骨折高危绝经后女性治疗骨质疏松症。
Evenity已在近12000例患者中开展3个关键性III期临床研究：FRAME（NCT01575834）是一项安慰剂对照研究，入组了7180例存在骨折风险的绝经后女性骨质疏松症患者；ARCH（NCT01631214）是一项阳性药物（双磷酸盐）对照研究，入组了4093例之前已发生一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者；BRIDGE（NCT02186171）研究则入组了245例存在骨折高风险的男性骨质疏松症患者。
个人解读
事实上这不是Evenity第一次被监管机构拒绝，早在2016年，安进带着FRAME研究的数据向FDA递交上市申请，12个月后即收到了FDA的complete response letter，要求安进整合最新临床试验ARCH的结果，重新评估风险获益。
4000人规模的ARCH研究结果给了安进一个巨大打击。与阿仑膦酸组对照，Evenity组的心血管风险增加了30%——比较心血管复合终点事件（MACE）发生率，Evenity组 2.5%vs 阿仑膦酸1.9%。Evenity曾被视为安进骨松领域的重磅炸弹药物Prolia（denosumab）专利到期后的接班人。ARCH结果公布后，Jefferies 的分析师Michael Yee给出了5亿美金的峰值年销售额预估，综合该药的心血管风险和每月1次不那么便利的给药方式。Evenity已无法和20亿的Prolia相提并论。
2019年1月16日安进/UCB宣布FDA的骨骼、生殖和泌尿药物咨询委员会（BRUDAC）以18票赞成、1票反对的投票结果，支持批准Evenity用于存在骨折高风险的绝经后女性患者骨质疏松症的治疗。4月10日Evenity终于获FDA批准，标签里将其批准仅限于高危骨折的绝经后妇女，并建议医生限制使用至12个月。黑框警告内容为：提示该药可能会增加心肌梗死（心脏病发作）、中风和心血管死亡的风险。该药不应在过去一年内心脏病发作或中风的患者中使用。在其他心血管风险因素的患者中，应权衡治疗益处是否大于风险。如果患者在治疗过程中发生心脏病发作或中风，应停止Evenity治疗。此外，FDA还要求开展上市后研究，评估Evenity在绝经后女性骨质疏松症患者中的心血管安全性，包括一项为期5年的观察性可行性研究，随后可能进行一项比较安全性研究。
美国市场Evenity定价为每剂1825美元，整个12个月疗程合计21900美元，这一价格标签较市面上同样用于骨松的合成代谢药物（每日注射一次，持续治疗18-24个月）低34-74%。需要指出的是，患者在完成Evenity整个疗程治疗后，应考虑使用抗再吸收剂继续治疗，例如Prolia（denosumab）。
华尔街分析师预计这种药物的销售速度不会特别快。2019年安进发布的前三个月报告中没有公布Evenity单独的销售额，但将该药物被列入安进的一个类别中，该类别总额仅2300万美元。
针对此次欧盟拒绝批准，外界反应较为冷静。安进周五在股票交易市场几乎没有波动。据RBC Capital Markets分析师Kennen MacKay称，对Evenity（romosozumab）的期望是适度的，EMA的拒绝是安进的“小挫折”。RBC的MacKay称，“鉴于美国和日本已经进行了有利的监管审查，我们认为这些公司可能能够成功地辩论他们的案件，有可能会获得更严格的标签，”分析师写道。
持有相反意见的人参照了此前欧盟拒绝Radius公司的案例。2018年Radius公司的abaloparatide在美国FDA已提前1年批准用于用于治疗患有骨质疏松症风险的绝经后女性情况下，被欧盟拒绝批准，Radius随后提交第二次审查的申请，被再次拒绝。CHMP给予的拒绝理由是：无法确定获益大于风险。主要研究未能令人满意的证明，在绝经后女性中abaloparatide可有效预防非椎骨骨折。有两个研究中心因为未遵循GCP，获得的数据不可靠，需要从研究中剔除。此外，从安全的角度，因为绝经后女性的心脏疾病风险升高，CHMP担心该药会增加心脏风险。
参照欧盟在同领域已有的硬核作风，我倾向认为此次安进/UCB再次申请获批的可能性怕是凶多吉少。慢病药物的开发门槛较其他领域（如肿瘤）高了很多，总是绕不开在大规模人群中长期用药的风险和获益综合评估。从数值上看，ARCH研究里两组心血管风险事件的发生率为2.5% vs 1.9%，Eventiy组仅提高了0.6个百分点。但考虑到庞大的骨质疏松人群和长病程，监管机构的谨慎也可以理解。只是估计今后进入慢病领域的企业会更加谨慎，研发热情恐怕更低了。