奥拉帕利闪耀ASCO2019，PARP抑制剂前景无限
奥拉帕利是全球首个上市的PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂，也是首个利用DNA损伤修复通路缺陷来杀死癌细胞的靶向治疗药物。正常细胞内存在多条可以修复DNA损伤的通路，但是一些肿瘤细胞由于存在DNA损伤修复方面的缺陷（如BRCA突变），如果此时再去抑制具有DNA单链损伤修复功能的PARP酶，就会让肿瘤细胞内的DNA突变损伤积重难返，引起肿瘤细胞死亡。
下面，我们来看看本届ASCO大会上关于奥拉帕利的一些亮眼数据。
胰腺癌POLO研究：
一线维持治疗，2年无进展生存率翻倍
6月2日公布的POLO研究纳入了154例接受一线含铂化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变转移性胰腺癌患者，分别给予奥拉帕利（300mg每日2次）和安慰剂作为一线维持疗法，直至疾病进展，对比考察奥拉帕利与安慰剂在无进展生存等方面的疗效和安全性差异。
结果显示，奥拉帕利作为一线维持疗法相比安慰剂使胰腺癌患者的无进展生存期翻倍（7.4 vs 3.8个月），疾病进展风险降低了47%（HR 0.53），1年无进展生存率翻倍（33.74% vs 14.5%），2年无进展生存率翻倍（22.1% vs 9.6%）。
POLO研究患者无进展生存期
从患者获益角度上看，POLO研究提示BRCA突变的转移性晚期胰腺癌患者在以含铂化疗方案获得宝贵的临床缓解之后，再单药使用奥拉帕利作为一线维持治疗可以显著延长一线治疗的无进展生存期，不影响患者生活质量，提升可接受二线治疗的患者比例，这对于初治的转移性胰腺癌患者无疑是非常有意义的。
胰腺癌是一种恶性程度和死亡率都非常高的肿瘤，5年生存率仅有大约6%（2%-9%）[1]，被称为“癌中之王”。 胰腺癌预后如此之差有多方面的原因。一方面，胰腺癌的早期诊断非常困难，没有可感受的肿瘤块或早期临床症状，一些有效的筛查手段成本较高难以普及，导致大多数胰腺癌患者被确诊时已处于晚期转移阶段，失去了“早治疗、早治愈”的机会。另一方面，胰腺癌的肿瘤微环境极其复杂，肿瘤细胞被周围厚实的间质（透明质酸等成分）“防护墙”所保护，导致化疗药物甚至免疫治疗药物都无法很好发挥作用。
胰腺癌中最常见的突变基因是KRAS，突变率超过90%，但是KRAS是众所周知的“不可成药”靶点，因此胰腺癌一直缺少有效的靶向治疗药物。目前基于吉西他滨的一系列化疗方案对胰腺癌患者生存期的改善都非常有限，临床治疗需求远未得到满足。
因此，POLO研究的数据足以让众多胰腺癌患者和临床医生感到振奋。已有研究证明，BRCA突变携带者罹患胰腺癌的风险比常人高出2.3~7倍[2]，BRCA突变在胰腺癌进展中有重要作用。本文开篇提到PARP抑制剂对携带BRCA突变的肿瘤特别有效，POLO研究的数据则再次佐证了这个观点。胰腺癌中的BRCA突变率大约为7%，奥拉帕利有希望给这部分患者提供一个上佳的靶向治疗方案。
卵巢癌SOLO-3研究：
复发晚期患者，奥拉帕利优于化疗
卵巢癌是奥拉帕利最早获批的适应症，此后通过不断积累临床证据，奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌患者中的应用已经从四线单药治疗逐步扩展到二线维持治疗、一线维持治疗，为越来越多的卵巢癌患者带来了生存获益。
SOLO-1研究是奥拉帕利获批卵巢癌一线维持疗法的证据，此次ASCO大会上更新的SOLO-1研究中国亚组人群数据值得关注。中位随访30个月时，安慰剂组（n=20）中位PFS为9.3个月，奥拉帕利组（n=44）中位PFS尚未成熟，可降低疾病进展风险54%，再次明确了奥拉帕利一线维持治疗对中国卵巢癌患者的治疗益处。
重头戏是6月3日公布的SOLO-3研究最新结果。数据显示，既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR（72.2% vs 51.4%），显著延长了PFS（13.4 vs 9.2个月）。SOLO-3研究的重磅意义在于证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。
较早公布的SOLO-2研究同样证实奥拉帕利作为铂敏感的复发患者的二线维持治疗可以带来比安慰剂更显著的PFS获益（19.1 vs 5.5个月）。如果综合SOLO系列研究的结果可以发现，对于晚期卵巢癌患者，无论是初治还是铂敏感复发，奥拉帕利作为维持疗法或多线治疗后的单药治疗都可以带来显著的获益，为晚期卵巢癌患者的全程管理提供有效的用药方案。
卵巢癌是常见的妇科肿瘤之一，全球每年新增卵巢癌病例接近30万，死亡人数超过15万。手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，初始患者通常都能够获得临床缓解，但是70%以上的初治患者会在3年内复发，这也是卵巢癌比较难治的主要原因之一。复发患者则会经历不断的复发和多线化疗，每次化疗后的缓解期越来越短，对铂类药物的敏感性也越来越差，最后逐渐发展为铂耐药。
奥拉帕利的临床价值是为初治的gBRCA突变的卵巢癌患者提供了临床治愈的可能，而对于铂敏感复发的患者，则可以推迟疾病复发时间，并尽可能提高后续含铂化疗的敏感性，最终增加患者的总生存期。
前列腺癌TOPARP-B研究：
beyond BRCA，均有出色疗效
由研究者发起的TOPARP研究是一项评估奥拉帕利对转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者疗效的II期临床试验，分成A和B两阶段。第一阶段TOPARP-A研究结果证明了奥拉帕利在非选择人群（all comer）中的抗肿瘤活性，总体反应率33%，在携带DNA修复相关基因（DRG）突变人群中反应率更是高达88%。
TOPARP-B研究为该研究的第二阶段，评估奥拉帕利在DNA修复相关基因异常mCRPC患者中的疗效。最终92例患者纳入终点分析，总体复合反应率（composite response）为46.7%。按不同基因突变亚组分析显示，BRCA1/2突变亚组人群的复合反应率最高，达83.3%（24/30）；其次是PALB2突变，达到57.1%（4/7）；ATM突变组的复合反应率为36.8%（7/19）；CDK12突变组为25.0%（5/20）。
TOPARP-B研究不仅再一次确证了奥拉帕利在存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者中的抗肿瘤活性，同时也提示了奥拉帕利在beyond BRCA人群，例如ATM、GALB2等基因突变人群的抗肿瘤活性，为正在进行的III期PROfound研究提供了数据基础。
结语
随着奥拉帕利在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌相关研究中积累了越来越多的临床数据，DNA损伤修复这一机制在新药开发中的可靠性被更充分地证明，使得更多企业参与到PARP抑制剂的开发中来。截至目前，全球共有4款PARP抑制剂上市，2018年的市场规模已经接近10亿美元。根据医药魔方NextPharma数据库，全球PARP抑制剂相关项目数量已有49个。
奥拉帕利在本届ASCO大会上的出色数据也让PARP+PD1/PD-L1的组合更具想象空间，无论是直接提高PD-1/PD-L1类免疫疗法的临床疗效，还是作为维持疗法来间接延长PD-1/PD-L1的疗效持续时间，阿斯利康和默沙东在2017年7月达成的85亿美元合作体现出了前瞻性。
阿斯利康当下的肿瘤业务布局，似乎也更能支撑Pascal Soriot几年前许下的年收入450亿美元的豪言。肺癌领域，阿斯利康手握吉非替尼、奥希替尼靶向治疗先发优势，凭借Imfinzi在III期NSCLC的优势抢到了肿瘤免疫治疗的高地。乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤是阿斯利康的强项，从最早的“三得药物”到奥拉帕利，再到69亿美元布局靶向Her2的抗体偶联药物DS-8201，阿斯利康打造了一个层次分明的产品梯队。前列腺癌是欧美高发的男性肿瘤，阿斯利康现有的戈舍瑞林和比卡鲁胺已经成绩不俗，奥拉帕利有望锦上添花。
最让人印象深刻的还是奥拉帕利在胰腺癌中的成功。这个领域的新药研发太困难了，3个月前还传出伊布替尼一项胰腺癌III期研究失败的消息，奥拉帕利一线维持治疗使得患者2年无进展生存率翻倍是一个不小的成就，帮助阿斯利康巩固了自身在胰腺癌和肿瘤领域的地位。总之，奥拉帕利在本届ASCO上的大放异彩也让产业界对这一类药物的开发前景更加充满期待。
参考资料:
[1] Milena Ilic, Irena Ilic.Epidemiologyof pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2016 November 28;22(44): 9694-9705
[2 ] Spring Holter, Ayelet Borgida,AnnaDodd, et al. Germline BRCA Mutations in a Large Clinic-Based Cohort ofPatients With Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2015, 33:3124-3129