PD-1/PD-L1扎堆，如何差异化竞争？

小嘟墩

资深医药评论人&投资人。坐而论道，掰的不仅是药，更是大健康产业。

肿瘤治疗虽然任重道远，但由于其巨大市场潜力，这类项目依然扎堆爆发，前阵子是XX替尼，现在马上就要轮到了各类PD-(L)1了（后面还有CAR-T等着？）。即使仅凭直觉，也能感觉出：如果找不到差异化，只是简单跟随井喷似的研发，药厂最终只能是赔本赚吆喝。

这里咱们一起以PD-(L)1药物为例，琢磨琢磨怎么做到不一样的"随波逐流“。

1.基本原理

人体免疫系统绞杀异己（感染物及肿瘤等）的同时，准备了一套以PD-1靶点为核心的刹车系统，以免误伤太多无辜细胞，但是这一机制被某些肿瘤细胞利用， PD-(L)1药物的应用又阻断了这种利用，过程大概是酱紫的：

来源：Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1021-34

  1. 人体侦测到异己入侵，T细胞被唤醒充当杀手，同时表达PD-1;

  2. 异己逐步被杀伤，战斗中肌体产生炎症反应;

  3. INF-r（攻击性炎症因子）刺激正常细胞表达受体PD-L1和L2;

  4. 带有PD-1的T细胞遇到无PD-L1和L2受体的细胞继续对其攻击;

  5. 带有PD-1的T细胞遇到表达PD-L1和L2的细胞就中止对其攻击;

  6. 部分狡猾肿瘤细胞，变异表达大量PD-L1，挂上（人畜无害）的牌子；

  7. PD-(L)1药物阻断肿瘤细胞上PD-1与其受体结合的过程，摘牌子！

2. 治疗进展

美国FDA已经批准了2款PD-1抗体（Opdivo和Keytruda）以及3款PD-L1抗体（Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）上市，治疗近十种癌症。随着这些药物的使用，PD-(L)1药物在肿瘤治疗中开始呈现常态化、长期化（免疫治疗抗生素化？）的趋势。

来源：Global Oncology Trend 2017 : Advances, Complexity and Cost，Quintiles IMS

这主要基于以下几点：

  1. 随着PD-(L)1药物等的使用，肿瘤患者5年生存率提升，甚至大大延长[1-2]；

  2. 大范围来看，PD-(L)1药物发生严重副作用患者并不是很多；

  3. 随着支付能力提升，患者和家属长期用药意愿很强；

3. 耐药与低应答，联合免疫治疗之路

放化疗乃至靶向药，直接绞杀癌细胞，长期选择压力之下肿瘤容易产生耐药性。PD-(L)1药物不直接杀癌细胞，而是从激活自体免疫入手，耐药问题变得次要，但是肿瘤微环境容易造成其应答率偏低。

上述两者结合在一起，局面就有意思了：靶向药作为开路先锋，杀伤部分癌细胞改善微环境， PD-(L)1药物跟进激活自体免疫，互相促进。黑色素瘤和肺癌的临床试验也证明了这种联合是明显有益的[3-5]。这种提升的局面，又反过来促成了前面说的癌症慢性病化和用药长期化的趋势。

4.  用药长期化带来的药物差异化可能性

目前国内肿瘤靶向药和PD-(L)1药物研发，还在延续以前的惯性——聚焦“化学结构创新以及用药组合”，而轻视其他方面的改进，比如最简单的依从性。当然，这可以理解：

  1. 以前肿瘤并不是慢性病（3个月就挂了，还依从个啥啊）；

  2. 以前还没有像广谱抗生素一样用的 PD-(L)1药物（传统放化疗各种恐怖的副作用）。

所以，我们看到了整齐划一的XX大爆发，制药公司苦于高水平重复，找不到差异化突破口，又不敢不随波逐流。

图片来源：被玩坏的替尼，丁香园论坛

癌症慢性病化和用药长期化，至少为从“依从性”上找差异制造了可能：慢病患者在病情平稳阶段一般可不住院，利于修养、提高生活质量且期间费用更低（欧美国家更明显），但家中很难实施静脉给药（且静脉给药栓塞和感染风险相对高）。

纵观历史，慢病用药也确实几乎没有长期静脉注射的。口服当然依从最佳，但PD-(L)1药物属生物大分子，短期内口服化不现实。所以，折衷下来，皮下注射似乎是一个合理的选项，于是我们就看到了：1）生物技术公司Halozyme正在用其核心技术与BMS共同打造可以皮下注射的Opdivo[6]。2）国内思路迪和康宁杰瑞公司合作开发的“KN035”，除了可室温保存的差异点，也引入了皮下注射给药的优势[7-8]。这都是非常具有市场思维的尝试......

5. 结语

如何在后浪推前浪的“XX大爆发”中找到一丝差异化？除了这里提到的依从性改善，肯定还有其他的路，要找到这些路，除了科学家的钻研精神，我们更需要marketing的思维方式和对临床需求的深刻理解。

参考文献

[1] N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30；N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-32）；2016 AACR Annual Meeting Abstract CT001

[2] N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35；N Engl J Med. 2015 Oct 22; 373(17):1627-3；Lancet.2016 Apr 9;387(10027):1540-50）；2017 AACR Annual Meeting Abstract CT077

[3] N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34）

[4] N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833

[5] Lancet Oncol 2017 May 24. pii: S1470-2045(17)30380-74）

[6] http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=17899

[7] http://www.sohu.com/a/131524875_468715

[8]  精准医疗傻傻分不清楚？“思路迪模式”深入剖析

11月17日国际细胞治疗上海峰会，30多位国际顶级的药政专家、临床KOL、知名企业C-level高管、投资人、顶级律所专利律师，将从技术、生产、监管、知识产权、企业融资发展等各个角度为大家带来精彩主题分享。会议详情请见：【年度重磅】全球顶级CAR-T专家齐聚上海，共演细胞治疗巅峰盛会

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