抗体偶联药物再战江湖
抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates，ADC）是通过特定连接子（linker）将抗体和小分子细胞毒药物连接而成的组合药物。通常情况下，ADCs可以被看作是一种前药，通过借助抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性识别作用抵达目标细胞，在内吞作用下进入细胞，释放毒素小分子，发挥杀伤作用。也有一些ADC不进行内化，而是在细胞外释放，在局部微环境发挥作用。此外，有些ADC中的抗体除了发挥靶向投递小分子毒素的作用，自身同时也会发挥ADCC或CDC介导的抗肿瘤药效学作用。
连接子是ADC开发的技术关键，既要保证ADC进入体内循环后处于高度稳定状态避免脱靶，又要在抵达靶细胞之后有效释放进而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。让ADC临床效用千差万别的因素还包括抗体与肿瘤表面抗原的识别位点、与连接子的连接位点、连接的小分子毒素的种类和数量等。这些也都是ADC玩家进行技术升级和市场竞争的突破口。
ADC药物的优势在于既有抗体药物的精准靶向作用，又有小分子细胞毒药物的强力杀伤作用，相当于给破坏力强的小分子装上了精准制导的弹头，因此也被业内形象比喻为“生物导弹”。
ADC并不算是新鲜事物，全球第一个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）早在2000年就已面世，用于治疗首次复发60岁以上CD33+不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。
Mylotarg是一种高度杂合的抗体偶联药物(ADC)，其中50%的抗体偶联了1-8分子的卡奇霉素，另外还有50%未偶联的抗体，与ADC竞争性内吞。该产品上市后研究未能证明生存期提升，并且致死性毒性更高，辉瑞便在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。
在2017年以前，ADC领域一直处于低谷期，全球仅有Adcetris和Kadcyla这2款药物在售。直到2017年9月份，FDA再度批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人AML，以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML，也无意间开启了ADC药物开发的峰回路转。
2019年，ADC迎来了大爆发，FDA一连批准了3款药物上市，尤其是阿斯利康斥资69亿美元从第一三共引进的Her2-ADC药物Enhertu从递交上市申请到获批仅用了不到3个月的时间。至此，全球已有7款ADC药物（含Lumoxiti）获得FDA批准上市。从靶点和适应症上，我们也可以发现ADC的市场边界已经拓展的越来越宽。
纵观已经上市的ADCs，由罗氏/ImmunoGen共同开发的Kadcyla是市场表现最为成功的一个，2019年全球销售额高达13.93亿瑞士法郎（约14.25亿美元），成为名副其实的“重磅炸弹”药物。
Kadcyla销售收入的大幅增长在于KATHERINE研究证实了对早期HER2+乳腺癌患者的生存价值。对于术前接受新辅助疗法治疗但在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留的早期HER2+乳腺癌患者，术后接受Kadcyla与曲妥珠单抗辅助治疗，相比单用曲妥珠单抗可使死亡或侵袭性疾病复发风险降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64，p<0.0001）。FDA和欧盟已经分别在2019年5月和2019年12月批准了Kadcyla此项适应症，而中国也在2020年1月21日批准了Kadcyla同样的适应症。中国市场迎来首个抗体偶联药物。
投资者对于阿斯利康从第一三共重金收购的Enhertu也抱有较高期望。EvaluatePharma预测该药物在2024年能卖到24亿美元，SVB Leerink分析师认为该药物2020年销售额大概为6800万美元，销售峰值大概在25亿美元。
截止2020/3/6，医药魔方全球新药数据库NextPharma共收录ADC项目235个，其中172个（73%）处于临床前~I期的早期阶段。除了已经获批的7个ADC项目，还有2个已经向FDA递交上市申请，分别是Immunomedics/Everest Medicines/Seattle Genetics开发的sacituzumab govitecan（靶点：TACSTD2, TROP2）以及GSK/Seattle Genetics开发的belantamab mafodotin（靶点：BCMA）。
全球ADC项目首选适应症绝大多数是以肿瘤为主。靶点主要集中在HER2、EGFR、TROP2、PSMA、CD19、 5T4、BCMA、CD20、CD70上面。从企业看，全球布局ADC项目最多的公司包括ImmunoGen、Seattle Genetics、AbbVie、Roche等。国内企业相关的ADC项目有44个，其中复星医药、多禧生物、上海医药是布局项目最多的公司。