NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part5）
FAP,AFAP和MAP的遗传检测（APC/MUTYH-1）
APC和/或MUTYH的基因检测对于区分FAP/AFAP和MAP及未知病因的结肠息肉病非常重要，一项超过7000人的横断面研究发现，对于存在≥1000个腺瘤，100-999个腺瘤，20-99个腺瘤及10-19个腺瘤的患者而言，APC致病性变异的外显率分别为80%，56%，10%和5%[98]；而在同一研究小组中，MUTYH双等位基因突变的外显率分别为2%，7%，7%和4%。值得注意的是，由于所有遗传变异数据都来源于一个检测提供者提供的随机抽样的个体样本，而不是患有多发性腺瘤的一系列患者，该外显率可能被高估了。
当患者家系存在已知的APC致病性突变或累积20个以上腺瘤的个人病史时，专家组建议进行全面的基因检测。当个人病史包含硬纤维瘤、肝母细胞瘤[99]，乳头状甲状腺的筛状-桑葚状变体[100,101]，多发性/双侧性先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）[64]，或累积10-20个腺瘤[51]也应考虑进行检测。发病年龄、家族史和/或其他特征的存在可能影响是否在这种情况下提供基因检测。
与APC一样，专家组建议家系中存在已知的MYUTH突变或累积存在≥20个腺瘤个人病史的个体进行全面的基因检测。此外，如果有10-20个腺瘤的个人病史可以考虑测试，但是发病年龄、家族史和/或其他特征的存在影响是否提供检测。需要注意的是，一些MUTYH突变携带者可能存在一些复杂的息肉表型，包括腺瘤性和无蒂锯齿状腺瘤或息肉[102]。
如果患者进行了基因检测，但并未检测到家系中已知存在的APC或MUTYH双等位基因突变，专家组建议进行息肉性综合征特异性检测（APC和/或MUTYH）或多基因检测。当仅有一名患者存在结肠息肉但家族史阴性时也建议进行息肉综合征特异性检测（例如APC或MUTYH的从头测序）或多基因检测，当兄弟姐妹患有结肠息肉时，考虑为隐性遗传模式。例如，MAP为隐性遗传病，因此如果家系显示隐性遗传模式（例如阳性家族史只出现在兄弟姐妹中），则可以在APC测试前进行MUTYH检测。另一方面，如果观察到显著的常染色体显性遗传模式，则MUTYH检测不太可能提供有效信息。此外，MUTYH检测不只仅限于硬纤维瘤、肝母细胞瘤、或者乳头状甲状腺癌-筛状变体的个人史，这些指南还建议对具有已知MUTYH突变患者的无症状兄弟姐妹或累积20个以上腺瘤性息肉但APC检测阴性的患者进行遗传咨询和MUTYH胚系检测。整体而言，订购APC、MUTYH或多基因检测的决策应由临床医生决定。
确认的基因检测诊断结果允许其他家庭成员进行突变特异性检测以明确风险。此外，确定APC突变位点可能有助于预测受累患者结肠息肉病的严重程度、直肠受累严重程度（适用于FAP患者）及肠外癌症风险。如果测序未发现APC突变，可能需要进行APC基因的大片段重排和缺失检测。
当家系突变是已知的（例如APC致病性突变或MUTYH双等位基因突变），则推荐家系中高风险成员进行基因检测，高风险家系成员可定义为受累个体或先证者的兄弟姐妹。MAP患者的兄弟姐妹建议进行家系突变位点特异性检测，家系中其他成员也可能存在MAP或MUTYH单等位基因变异的风险。当父母双方存在一位MAP患者时，未受累的一方可考虑MUTYH基因的完整测序。如果未受累亲本没有发生MUTYH突变，则子女进行基因检测对于确定MAP状态是没有必要的；如果未受累亲本未行基因测试，则应考虑对子女进行MUTYH的全面测试；如果未受累亲本发现一个MUTYH变异，则对子女进行家族性MUTYH突变的检测是具有临床意义的。
应为高危人群提供遗传咨询服务，以便他们能够针对基因检测影响及自身管理的影响作出明智的决策，应在筛查年龄或之前考虑基因检测。初始筛查年龄应基于患者的症状、家族表型及其他个体因素，18岁前发生致命性结直肠癌是比较罕见的。对于未检测到家族性息肉病相关基因突变的高风险个体，建议遵循一般人群筛查方案；如果发现家族性突变，个体最终发展为家族性息肉病的可能性接近100%。
如下所述，监测和治疗建议应取决于表型和基因检测结果。
家族性腺瘤性息肉病（FAP/AFAP-1）
经典FAP和AFAP是常染色体显性遗传疾病，由位于染色体5q21上的APC基因种系突变导致 [103,104]。通过蛋白阶段检测试验发现约80%的FAP患者中可检测到APC基因的截短突变[105,106]，尽管FAP在结直肠癌患者总数中占比不足1%，但已被公认为治疗癌症风险增加个体的范例。
诊断：经典型vs轻表型FAP
对经典FAP的临床诊断是在大肠内至少有100个息肉的早期发病；尤其是在有FAP家族史的患者中，在较年轻的年龄便可以观察到少于100个息肉[103]；年龄较大的患者往往表现为成百上千的结肠腺瘤性息肉。经典FAP患者至50岁时患癌风险达到100%，大部分由此产生的癌症发生在左半结肠。FAP患者患其他癌症的风险也会增加，包括十二指肠癌（4%-12%），肝母细胞瘤（1%-2%，通常为5岁）和甲状腺癌（＜2%），FAP与筛状-桑椹状变异（一种罕见的甲状腺乳头状癌）的恶性风险增加有关[100]。与FAP患者相关的其他病变还包括硬纤维瘤（在APC基因末端突变的患者中发生率更高）；先天性视网膜色素细胞上皮肥大（CHRPE），多发生于APC基因中部突变患者[99,107-109]。目前越来越多的家庭成员在青少年时期检测家系特异性突变或20岁时进行乙状结肠镜筛查来进行诊断[110]。
AFAP被认为是FAP的一种变体，相对FAP其特征为发病年龄晚，息肉数量少，通常为10-100个[103,104]，这些息肉多发生于右半结肠且表现为小的、无蒂的腺瘤性息肉[111],家庭成员之间的表型也常常不同。尽管AFAP患者发生结直肠癌的年龄晚于FAP患者，但40岁以后的发病率急剧上升，至80岁时接近70%，上消化道、甲状腺及十二指肠癌的发生类似于经典FAP。
然而目前尚未就AFAP的临床诊断达成共识，一些患者可能会存在100个以上息肉，为了准确诊断FAP和AFAP，需进行APC基因的胚系检测（参见上文FAP、AFAP和MAP的基因检测）。约有30%的个体发生APC基因的新发胚系突变，因此家族史可能是阴性的[113,114]。
FAP和AFAP的管理
指南建议致力于FAP诊治的医生或临床中心，应根据患者的基因型、表型及其他个体特征进行个性化诊疗。随访的时间间隔应根据具体的息肉负荷进行调整。FAP的管理包括早期筛查和发现息肉后的结肠切除术或大肠切除术。由于30岁后FAP发生率急剧增加，通常需要在20岁以后行预防性全大肠切除术。AFAP的管理包括早期筛查，息肉负荷显著或息肉切除术无法控制时的结肠或全大肠切除，结肠切除术后的化学预防也应考虑（见下）。
术前筛查策略、手术方式及术后随访将在下文详述。
文献：
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