Hepatology：肝细胞外泌体促进HCV感染期间滤泡调节性T细胞的扩增

HCV病毒（图源：网络）

丙型肝炎病毒（HCV）感染对全球卫生健康有重大影响，全球大约有1.8亿人被感染，其中大多数（〜80％）会受到持续感染，发生肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等风险增加。HCV的持续感染源于其具有能够逃避免疫系统的多种策略。肝脏是HCV复制的主要部位，HCV复制时能够招募免疫细胞形成耐受性微环境并进行免疫调节。HCV感染期间的免疫特征是CD4+ T细胞的功能障碍、CD8+ T细胞受损以及体液免疫能力的丧失。所以，了解HCV介导的免疫调节将提高我们对慢性感染的产生以及促进疫苗开发的认识。

调节性T细胞（Treg）的应答增加是HCV感染中的突出特征，使得慢性HCV患者的Treg细胞在数量和功能上均有增加，并且与病毒携带量呈正相关。此外，在慢性HCV患者的肝脏中发现了丰富的Treg细胞。滤泡调节性T细胞（Tfr）是Treg细胞的一种，用于生发中心（germinal center，GC）反应的功能调节，并会受到滤泡辅助性T细胞（Tfh）和B细胞的抑制。据报道，在慢性HCV患者的体循环中，Tfr细胞增多。Tfr是通过滤泡标志物CXCR5和PD-1和调节标记物CD25和Foxp3的表达来鉴定的。这使得Tfr细胞与Tfh共同迁移以调节生发中心应答。有趣的是，含有T细胞和B细胞的淋巴滤泡通常在HCV患者的肝脏中会被观察到，并且表现出类似生发中心的结构的迹象。最近的研究已经确定Tfh存在于HCV患者的肝脏中。然而，Tfr是否存在于HCV感染患者的肝脏中，以及它们的作用和功能仍尚未被研究。

图1：HCV患者肝脏中存在有Tfr细胞。

7月27日，来自弗吉尼亚大学的研究人员在Hepatology杂志上发表了题为“Hepatocyte-derived exosomes promote T follicular regulatory cell expansion during HCV infection”的论文。在本研究中，研究人员检测到在慢性HCV感染期间肝脏细胞中Tfr细胞的积累，并定义了HCV扩散的细胞和分子机制。分析显示，与非病毒性肝炎或健康志愿者的肝组织不同，慢性HCV患者的肝脏中有大量Tfr细胞。然后，研究人员将来自HCV感染的肝细胞与健康志愿者的外周血单核细胞（PBMC）的共培养，发现循环Tfr细胞的优先扩增，并导致Tfh细胞的抑制。此外，扁桃体细胞与感染的肝细胞的共培养，会导致生发中心Tfr的扩增。值得注意的是，Tfr细胞的扩增是由HCV感染的肝细胞释放的含TGF-β的外泌体所介导的，如果阻断外泌体相关的TGF-β的表达或抑制外泌体的释放，则Tfr扩增现象消失。

图2：HCV感染促进Tfr细胞的扩增。

图3：外泌体促进HCV感染后Tfr细胞的扩增。

研究结果表明，肝脏细胞分泌的外泌体在Tfr细胞的积累中起关键作用，可能导致HCV感染患者Tfh应答的抑制。该研究确定了肝细胞中HCV感染加剧Tfr细胞应答的新途径，颠覆了人们对传统的抗病毒免疫的认识。

参考文献： Cobb DA, Golden-Mason L, Rosen HR, Hahn YS. Hepatocyte-derived exosomes promote T follicular regulatory cell expansion during HCV infection. Hepatology. 2017 Jul 27.