Oncogene：天津医科大学巴一、应国光课题组发现脂肪细胞分泌的外泌体circRNA靶向去泛素化酶促进肝细胞癌的生长
图：HCC患者血浆外泌体中的circRNA-DB与HCC中USP7表达之间的相关性
环状RNA（circRNA）是一种新型的非编码RNA，被认为是肿瘤发展的关键因子，源自脂肪组织的外泌体circRNA在肿瘤中的作用还有待探讨。来自天津医科大学附属肿瘤医院巴一、应国光课题组的研究人员发现，脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过抑制miR-34a和激活USP7促进肿瘤生长。该研究发表于12月13日的Oncogene杂志上。
肝细胞癌（HCC）是原发性肝肿瘤最常见的类型之一，由于HCC的5年生存率较低，被列为与癌症相关的第二大死因。慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、过量饮酒、免疫相关性肝炎和肥胖通常被认为是导致HCC的主要危险因素。肥胖在世界范围内非常普遍，被认为是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生的最大因素之一。然而，肥胖与HCC之间的关系仍然知之甚少。
外泌体是一种微囊泡（MV），直径为40-100nm，由大多数细胞类型分泌。越来越多的研究表明，外泌体由多囊泡胞内体，通过反向出芽形成多泡体，当多泡体与细胞膜外泌体融合时释放到细胞外空间。外泌体在细胞间通讯中充当信息传递者，因为外泌体中富含含有多种蛋白质、脂质、circRNA和microRNA。CircRNA被认为是一种新的内源非编码RNA，不同于常见的线性RNA，并且其特征在于没有5'或3'极性，是一种共价闭环结构。最近的研究表明，circRNA可以通过稳定的互补结合吸收microRNA，并作为microRNA海绵调节基因表达。虽然越来越多的研究证明了circRNA在外泌体中丰富且稳定，但外泌体circRNA的功能尚不清楚。在HCC细胞中，miR-34a在β-catenin的调节中起关键作用。然而，miR-34a与cirRNA之间的相互作用仍然未知。
泛素特异性蛋白酶7（USP7）是一种去泛素化酶，在各种细胞过程中起着至关重要的作用，包括细胞周期、增殖和DNA修复。在HCC组织中经常发现高水平的USP7，其与肿瘤生长和侵袭相关，并与较差的HCC总体存活率相关。USP7抑制剂P5091诱导慢性淋巴细胞白血病（CLL）生长停滞和细胞凋亡。在肝细胞肿瘤发生过程中，泛素特异性蛋白酶驱动细胞周期进展。最近的研究表明，Cyclin A2是USP7的重要下游底物，活跃的USP7/Cyclin A2信号通路可促进乳腺癌的生长。
在这项研究中，研究人员首先比较了具有较高和较低体脂率（BFR）的HCC患者外泌体circRNA的表达情况，并发现外泌体circ-BD（与去泛素化相关的环状RNA，has-circ_0025129）以及阳性USP7与BFR相关。此外，circ-DB在脂肪细胞外泌体中高表达，并通过吸收miR-34a促进USP7和细胞周期蛋白A2的表达。研究人员发现，脂肪外泌体促进HCC增殖并减少DNA损伤。体内研究的数据表明，来自脂肪组织的外泌体显著降低了miR-34a的水平并激活了USP7/Cyclin A2信号通路。敲低HCC细胞中的circ-DB能够消除上述效应。通过测量肿瘤重量、小鼠体重、体脂率和肝转移情况，研究发现circ-DB是增强HCC肿瘤进展的促进者。因此，脂肪来源的外泌体通过调节去泛素化相关的miR-34a/USP7通路来介导circRNA的递送并促进HCC的肿瘤发生。
肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，其发病率增加，预后不良。已知脂肪组织通过脂肪因子的分泌在能量储存和代谢调节中起作用。环状RNA（circRNA）是一种新型的非编码RNA，最近被认为是肿瘤发展的关键因子，但尚未确定源自脂肪组织的外来体circRNA的作用。在这里，发现脂肪分泌的circRNA调节HCC中的去泛素化，从而促进细胞生长。观察到外泌体环去泛素化（circ-DB）在具有较高体脂比的HCC患者中上调。此外，体外和体内研究表明，exo-circ-DB通过抑制miR-34a和激活去泛素化相关的USP7促进HCC生长并减少DNA损伤。最后，结果显示脂肪外泌体对HCC细胞的作用可以通过敲低circ-DB来逆转。这些结果表明，脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过抑制miR-34a和激活USP7/cyclin A2信号通路促进肿瘤生长并减少DNA损伤。
参考文献：
Zhang H, Deng T, Ge S, Liu Y, Bai M, Zhu K, Fan Q, Li J, Ning T, Tian F, Li H, Sun W, Ying G, Ba Y. Exosome circRNA secreted from adipocytes promotes the growth of hepatocellular carcinoma by targeting deubiquitination-related USP7. Oncogene. 2018 Dec 13. doi: 10.1038/s41388-018-0619-z.
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