肿瘤细胞也会被“愚人节”？科学家利用外泌体“欺骗”肿瘤细胞向其输送药物

癌症是全世界第二大死亡原因，对于癌症患者来说迫切需要能够以最小的副作用来有效治疗癌症。由于肿瘤来源的外泌体包含与分泌它们的细胞相似的蛋白质和脂质组成，表明外泌体可能可以用作抗癌药物的载体。近日，来自美国北卡罗莱纳州立大学的研究人员在Theranostics（IF=8.063）杂志上发表文章，他们发现外泌体整合素可能会指导肿瘤来源的外泌体向肿瘤特异性地定植。因此，研究人员设计将肿瘤分泌的外泌体装载抗癌药物Doxil，将外泌体伪装成为“特洛伊木马”，“欺骗”肿瘤细胞把药物运送到肿瘤部位，实现高效的肿瘤治疗。

图1：外泌体更容易被其来源肿瘤细胞所摄取。

癌症是一个威胁人类生命的公共健康问题，2018年全世界估计有960万人因癌症而死亡。癌症患者最常规的治疗选择是化学疗法。虽然化学治疗药物可以抑制癌症的进展，甚至可以完全抑制癌症直至缓解，但它们具有许多严重的副作用。全身输注化疗药物可能会导致心肌病、呕吐、乏力和脱发，这是因为化疗药物无法专门针对机体的癌组织，造成机体正常组织的损伤。因此，迫切需要有效的新型靶向癌症的治疗方法。

肿瘤细胞的特征之一是比健康细胞产生和分泌更多的核酸、蛋白质和脂质。这些分子中的一些在血液中运输或封装在细胞外囊泡（如外泌体）中，然后释放到细胞外环境中。一旦释放出来，这些外泌体便成为其他肿瘤细胞和器官之间的通信网络的一部分。肿瘤来源的外泌体含有丰富的生物学成分，其内容物和性质类似于其母体的肿瘤细胞。外泌体里的内容物包括DNA、RNA、跨膜受体、生长因子、血管生成因子和细胞外基质（ECM）分子。外泌体内容物涉及癌症的发病机理、发展进程和转移，充当细胞间信号信使作用。研究证明，将外泌体等囊泡包封一些分子（包括化学治疗剂）输送到肿瘤部位，可以进行肿瘤治疗。比如，在未成熟的树突状细胞衍生的外泌体中包封阿霉素，可以直接靶向αv-整合素阳性的癌细胞。因此，可以利用癌细胞衍生的外泌体的丰富性和易获得性，建立更有效的药物靶向递送平台。

迄今为止，还没有完全明确外泌体释放、传播和摄取所涉及的信号传导机制。先前的研究表明，外泌体可以被其亲本细胞系以及其来源部位的其他各种类型细胞吸收。然而，与正常细胞相比，外泌体似乎最容易与癌细胞相互作用，并且似乎这种相互作用可能是由脂质融合驱动的。

由于外泌体是促进细胞与细胞间通讯的细胞外的纳米级穿梭物质，因此外泌体的构成及其生物学活性在很大程度上取决于其亲本细胞的性质。肿瘤来源的外泌体包含与分泌它们的细胞相似的蛋白质和脂质组成，这表明与其他细胞相比，外泌体可能被独特地设计为更容易与其亲本细胞系相互作用。因此，研究人员猜想，肿瘤细胞衍生的外泌体返回它们的亲本细胞系中可能特别有效率。如果这样的话，肿瘤细胞的外泌体可以用作“特洛伊木马”，“欺骗”癌细胞并给癌细胞递送抗癌药物。

为了验证这一想法，研究人员研究了肿瘤来源的外泌体的生物分布，并从小鼠肿瘤模型中分析了外泌体的蛋白质组。研究人员从两种肿瘤细胞系（HT1080和Hela）中分离出外泌体，对外泌体进行定量，然后将每种类型的癌细胞与这两种外泌体共培养。将HT1080或Hela外泌体系统地注射到带有皮下HT1080肿瘤的裸鼠中，研究其癌症归巢行为。此外，研究人员将肿瘤细胞衍生的外泌体中包裹Doxil（盐酸多柔比星脂质体，一种常规的化学治疗药物），并命名为D-exo，来检测这种融合外泌体的靶点和作为抗癌药物的治疗功效。最后研究人员利用外泌体蛋白质组阵列分析揭示这种现象的潜在机制。

图2：D-exo融合外泌体的建立模式图及外泌体鉴定

结果显示，在体外，衍生自肿瘤细胞的外泌体优先与其亲本肿瘤细胞融合。全身注射的肿瘤来源的外泌体大多都位于其原始肿瘤组织中。此外，与单独的Doxil治疗相比，载有药物的D-exo外泌体在肿瘤组织中显示出增强的治疗富集性，并在裸鼠中的治疗效果更佳。外泌体蛋白质组学阵列分析揭示了不同的整合素表达模式，这可能有助于阐明解释外泌体的肿瘤归巢行为的潜在机制。这项研究证明了外泌体靶向其亲本癌症细胞的能力，开辟了一种新的方式来设计肿瘤靶向疗法以递送抗肿瘤药物。

图2：D-exo融合外泌体的有效治理靶向性及治疗效果

参考文献：Qiao L, Hu S, Huang K, Su T, Li Z, Vandergriff A, Cores J, Dinh PU, Allen T, Shen D, Liang H, Li Y, Cheng K. Tumor cell-derived exosomes home to their cells of origin and can be used as Trojan horses to deliver cancer drugs. Theranostics. 2020;10(8):3474-3487.

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