肥胖让癌症更危险！新发现揭示脂肪促进癌细胞转移的原因
▎药明康德内容团队编辑
研究论文指出，三分之一的女性和半数男性会在有生之年被诊断出癌症。幸运的是，当肿瘤局限于很小的部位，可以借助手术、化疗等治疗手段将其清除。然而危险的是，癌细胞有时候会从原发肿瘤的位置扩散到身体其他部位，造成更广泛的侵袭，也使治疗更加困难。事实上，90%的癌症死亡是由癌细胞转移而引起的。
临床上观察到，在一些癌症中，肥胖的人发病率更高，也有更高的转移风险。以三阴性乳腺癌为例，这种类型侵袭性很强，而且风险和预后与患者的肥胖程度有关。
肥胖是如何影响癌症转移的呢？在近期发表于《科学》子刊Scientific Advances的一项新研究中，科学家们揭示了肥胖、脂肪组织和癌细胞转移之间的一种联系，从而为遏制癌细胞转移指出了新的方向。
科学家们重点关注了细胞外基质（ECM）的作用。细胞外基质是由胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、酶和其他糖蛋白等组成的混合物，为细胞生长提供了支撑。在肿瘤组织中，ECM也为肿瘤细胞的生长和侵袭提供了重要的微环境。
在这项研究中，研究人员设计了一种实验方法，来比较正常的苗条雌鼠和被喂肥的雌鼠的ECM。他们取出小鼠的乳腺组织，设法去除其中的细胞后，得到了完整的天然ECM。
蛋白质组学分析的结果显示，肥胖让小鼠乳腺ECM中近十种核心蛋白的含量发生了明显的改变，而其中增多的一些蛋白，比如胶原蛋白VI，由脂肪细胞产生。
▲分析和比较瘦小鼠和胖小鼠的乳腺ECM（图片来源：参考资料[1]）
这些变化与肿瘤有什么关系呢？研究人员从移植了三阴性乳腺癌细胞的肿瘤负荷小鼠身上，同样分离出乳腺ECM，发现其蛋白组成竟然和肥胖小鼠的十分相似。
更关键的是，当研究人员把一些乳腺癌细胞分别添加到瘦小鼠和胖小鼠的乳腺ECM上，发现从胖小鼠身上分离的ECM可以像肿瘤负荷小鼠的一样，让肿瘤细胞在上面快速迁移；相反，肿瘤细胞在瘦小鼠的ECM中生长时，很少会迁移。换句话说，在肥胖个体中，ECM似乎早早地为肿瘤细胞做好了转移的准备。
进一步分析表明，肥胖小鼠ECM中增多的那些胶原蛋白VI，正是促进三阴性乳腺癌细胞迁移的重要驱动力。当研究人员给小鼠使用药物抑制脂肪细胞产生胶原蛋白VI后，肿瘤的生长和侵袭得到了控制。
▲脂肪组织（红色）为附近的乳腺癌细胞（蓝色）提供了大量胶原蛋白VI（绿色）（图片来源：参考资料[2]）
从小鼠实验中获得的结果在人类患者的样本中得到了一些初步验证。研究人员检查了肥胖程度不同的三阴性乳腺癌患者的活检组织，发现BMI越高的患者，其肿瘤周围区域内的胶原蛋白VI含量越高。负责该研究的Madeleine Oudin教授表示，针对ECM的这些发现或有助于指出癌症治疗的新药靶标。
研究人员强调，如今肥胖正成为流行的问题，根据美国CDC的数据，美国成年人中已有70%超重或肥胖，了解肥胖如何影响癌症转移，也将对更好地应对癌症提供重要的洞见。