缺血性卒中合并房颤：抗凝时机、治疗策略……一文解决5个热点问题

*仅供医学专业人士阅读参考

来自中南大学湘雅医院神经内科的夏健教授围绕这些热点问题做了精彩的解读。

在缺血性卒中合并房颤患者中，抗凝治疗时机及治疗策略问题一直困扰着我们，中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议给了我们学习缺血性卒中合并房颤抗凝治疗的机会——来自中南大学湘雅医院神经内科的夏健教授围绕这一热点问题做了精彩的大会汇报。
有研究表明，中国13个省份的14个自然人群（年龄≥30岁）中，房颤患者卒中风险是非房颤患者的6倍，1年致残率升高近1倍，1年死亡率升高近3倍，患者的年内卒中复发风险是非房颤患者的5.7倍。但心房颤动引起卒中的机制目前尚未完全明确，现认为左心耳血栓是心房颤动所致栓塞的主要来源。所以，房颤患者的综合管理对于改善预后至关重要。今天的授课主要以缺血性卒中合并房颤患者的抗凝治疗来展开。

01

缺血性卒中合并房颤如何选择抗凝药物？
房颤抗凝的获益主要源于卒中风险的降低。目前供选择的抗凝药物包括两种：华法林和新型口服抗凝药（NOAC），后者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等。
  • 华法林作为传统抗凝治疗药物，存在以下局限性：治疗窗窄、不可预测抗凝效果、需要频繁的监测、起效慢、药物与食物相互作用等。
  • NOAC为新型抗凝药，具有以下优势：更宽的治疗窗、可预测的抗凝效果、无需常规监测、无食物与药物的相互作用。
目前，华法林是瓣膜性房颤的标准治疗药物。考虑华法林在瓣膜性房颤中已经成为标准治疗，风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后、生物瓣置换术后3个月或二尖瓣修复术后3个月内合并房颤的抗栓治疗，尚无证据支持使用NOAC，故应选用华法林。
在国内外最新指南高级别推荐中，对于缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）合并非瓣膜性房颤，NOAC抗凝更具优势。多项研究也证实NOAC的有效性和安全性。
以下为各大指南推荐：
2021美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）推荐：对于合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，如果没有中到重度二尖瓣狭窄或机械瓣膜，推荐NOAC（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班）优于华法林，减少卒中复发风。
2020欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）推荐：有房颤和卒中风险的患者需要接受抗凝药治疗以预防卒中，在符合NOAC适应证的患者中，NOAC优于维生素K拮抗剂（I/A）。
2019 AHA/欧洲心脏病学会（ACC）/美国心律学会（HRS）推荐：在NOAC使用的房颤患者（除中-重度二尖瓣狭窄或机械瓣患者），推荐首选NOAC，次选维生素K拮抗剂（I/A）。
2018中华医学会推荐：在抗凝药物的选择中，如无NOAC的禁忌，可首选NOAC（I/A）。

附：房颤合并卒中的抗凝「3步走」流程

  • 第一步，识别卒中风险患者。

  • 第二步，识别可纠正的出血风险因素，计算HAS-BLED评分。

  • 第三步，启动NOAC或维生素K拮抗剂。

02

缺血性卒中合并房颤何时启动抗凝治疗？
RAF研究，全面探讨抗凝治疗启动时机，结果提示卒中后第4-14天启动抗凝治疗降低主要终点事件，明显优于4天之前及14天之后的治疗。RAF-NOAC研究表明，3-14天启动NOAC治疗是安全的。VISTA研究显示早期抗凝（卒中后2-3天）的复发性缺血性卒中风险低于延迟抗凝（＞3天）。
图1：2021年AHA/ASA指南（图源夏健教授授课PPT）
房颤患者启动抗凝时机，最新2021年AHA/ASA指南推荐：
①对于TIA合并非瓣膜性房颤患者，立即启动抗凝治疗，以减少卒中复发风险是合理的。
②对于多数的合并房颤并且出血转化低风险的卒中患者，在发病后2-14天再启动抗凝治疗来减少卒中复发风险是合理的。
③对于脑梗死出血转化高风险的卒中患者，可以推迟到发病后14天再启动抗凝治疗，以减少脑出血风险。

03

房颤患者口服抗凝药期间发生缺血性卒中能否溶栓？
对于卒中发病前使用华法林的患者是否溶栓需监测INR值
GWTG-stroke研究推荐：对于急性卒中前使用了维生素K拮抗剂但发病时间在4.5h内且INR≤1.7的患者建议静脉溶栓。
对于卒中发病前使用NOAC的患者是否溶栓需监测凝血功能
《2021欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性卒中静脉溶栓指南》推荐：
①卒中发病48h内使用NOAC，抗Xa活性＜0.5U/mL或凝血酶时间＜60s的患者，建议阿替普酶静脉溶栓；
②如果在卒中发病前48h内使用了达比加群，建议联用依达赛珠单抗和阿替普酶静脉溶栓。
口服抗凝药期间发生卒中
《2021 ESO急性缺血性卒中静脉溶栓指南》推荐，以下情况建议不溶栓：
①卒中前使用维生素K拮抗剂的患者：即使发病时间＜4.5 h，国际标准化比值（INR）＞1.7或者凝血酶检查未知的情况下，不建议溶栓。
②卒中前48 h使用NOAC的患者：即使发病时间＜4.5 h，无特定的凝血检验结果（Xa因子抑制剂的抗Xa活性、达比加群的凝血酶时间或NOAC血药浓度）情况下不建议溶栓。

04

出血后何时重启抗凝？
需动态识别抗凝期间的出血风险：
可纠正的危险因素：高血压（收缩压＞160mmHg）、服用维生素K拮抗剂时不稳定的INR或INR达到治疗目标范围值时间＜60%、合并应用增加出血倾向的药物如抗板药物及非甾体抗炎药、嗜酒（≥8个饮酒量/周）。
潜在可纠正的危险因素：贫血、肾功能受损（血肌酐＞200μmol/L）、肝功能受损、血小板数量或功能降低。
出血风险的生物标志物：高敏肌钙蛋白、生长分化因子-15、血肌酐/估测的肌酐清除率。
不可纠正的危险因素：年龄（大于65岁）、大出血、既往卒中、需要透析治疗的肾病、肝硬化、恶性疾病、遗传因素。
维生素K拮抗剂相关的出血处理：
  • 轻度出血：延迟维生素K拮抗剂直到INR＜2。
  • 中重度出血：需补液，纠正出血的原因，添加维生素K1。
  • 重度：需联合凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆。
出血后重启抗凝时机为4周后。如果房颤栓塞风险高，而导致出血的原因及相关危险因素可以纠正，新的颅内出血风险低，则可以在4～8周后开始抗凝；如果患者既出血风险高，缺血的风险也高，可以给患者进行左心耳封堵手术来替代抗凝治疗。

05

缺血性卒中+房颤+严重动脉粥样硬化
如何抗栓治疗？
①卒中患者既有房颤又有动脉粥样硬化：抗凝or抗板？
《2019年AHA/ASA急性缺血性脑卒中患者管理指南》推荐：对于有缺血性卒中、房颤和冠心病病史的患者，在口服抗凝药物的基础上添加抗血小板治疗来降低缺血性心血管和脑血管事件风险的获益尚不明确。
房颤抗凝的指征：无论是CHADS2评分还是CHADS2-VASC评分均规定只要存在脑梗死/TIA，评分至少为2分，需要抗凝治疗。优选抗凝，不一定同时加用抗板药物。
②房颤合并经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的抗栓治疗：双联or三联？
建议优选抗凝治疗，不一定同时加用抗血小板治疗药物，因为有可能会增加出血的风险。
2021年APSC房颤患者抗栓治疗共识推荐：
（1）房颤+择期PCI：
直接口服抗凝药（DOAC）+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓1个月
DOAC+氯吡格雷双联抗栓至6个月
DOAC单药抗凝长期维持
（2）房颤+急性冠脉综合征（ACS）（接受PC）：
DOAC+阿司匹林+P2Y12抑制剂三联抗栓至1个月
DOAC+P2Y12抑制剂双联抗栓至12个月
DOAC单药抗凝长期维持
（3）房颤+ACS（药物治疗）
DOAC+P2Y12抑制剂双联抗栓至12个月
DOAC单药抗凝长期维持
抗凝治疗的卒中风险控制率低时，其它的治疗选择：
ATTEST研究：射频消融术能将房颤进展的风险降低90%。封闭左心耳理论上是预防房颤患者栓塞并发症的有效途径之一。
小结：
缺血性卒中合并房颤患者抗凝治疗的药物选择主要有两种：华法林和NOAC，对于非瓣膜性房颤和瓣膜性房颤的抗凝选择不同，卒中后启动抗凝的最佳时间是发病后2-14天，当抗凝治疗过程遇到了出血、需要溶栓、抗板治疗等，需综合评估患者获益与风险，合理的选择治疗方案。而对于缺血性卒中合并房颤患者，如果抗凝治疗的卒中风险控制率低，也可以考虑射频消融术、左心耳封堵术等。
本文首发：医学界神经病学频道
汇报专家：夏健教授中南大学湘雅医院神经内科
本文整理：冰激凌
本文审核：李土明副主任医师
责任编辑：陆离先生
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