黄恺:糖尿病心肌病变:从基础到临床
作者：杨柳[1] 黄恺[1]
糖尿病性心肌病是一种特发于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、瓣膜性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。
概念的提出
Knud Lundbæk在1954年首次提出糖尿病心肌病作为一种独立疾病的可能性。1972年，Rubler等人通过对糖尿病合并心力衰竭（以下简称心衰）病人的尸检首次证实了糖尿病心肌病的存在。糖尿病心肌病是指在糖尿病患者中，不能用高血压病、冠心病、心脏瓣膜病及其他心脏病来解释的心肌疾病。该病首先出现亚临床的心功能异常，继而进展为射血分数保留的心衰，或者射血分数降低的心衰、心律失常、心源性休克甚至猝死。
发病机制
糖尿病心肌病的发生是多因素导致的，目前尚未完全阐明。已有的研究显示心肌细胞代谢紊乱、钙离子调节功能障碍、线粒体功能紊乱、氧化应激损伤以及神经体液过度激活等在糖尿病心肌病的发生发展中具有重要作用。
1.细胞代谢紊乱
心肌细胞代谢的主要能量来源是葡萄糖和游离脂肪酸。饥饿状态下，心肌细胞优先利用游离脂肪酸供能；餐后、应激或者缺血情况下才利用葡萄糖。正常情况下，心肌细胞能够根据生理状态的不同，在两种能量来源中任意转换。而在糖尿病患者中，高血糖及胰岛素抵抗能下调心肌细胞表面葡萄糖转运体（成年人中主要是GLUT4）的表达，使得葡萄糖代谢减少，游离脂肪酸代谢增加。与葡萄糖相比，通过游离脂肪酸的氧化过程产生相同能量需要消耗更多的氧，使得心肌细胞对氧的需求增多，导致相对缺氧。游离脂肪酸水平的升高还可导致脂质在心肌细胞蓄积，产生脂毒性。这些细胞代谢的改变加重了心肌收缩和舒张功能障碍，甚至引起心肌细胞凋亡。
2.线粒体功能紊乱所致氧化应激损伤
糖尿病可以导致线粒体功能的紊乱，从而导致氧化应激水平上升，促使了糖尿病心肌病的发生。目前认为线粒体损伤的原因有脂肪酸介导的线粒体解偶联导致心肌氧耗量增加、线粒体的钙离子调节功能受损、线粒体蛋白转录后修饰导致的蛋白质功能障碍等。线粒体功能受损直接导致超氧化物的产生，在组织中蓄积，形成氧化应激损伤，导致心肌细胞的功能障碍。
3.钙离子调节功能障碍
在正常状态下，心肌细胞电－收缩偶联是由许多细胞内钙离子转运体介导的；而心肌舒张是依赖于肌浆网钙泵2a（SERCA2a）、钠钙交换体和细胞膜钙ATPase将细胞质中的钙转运到肌浆网或者细胞外而实现的。糖尿病患者心肌组织的代谢紊乱及氧化应激损伤等因素可以损害钙通道及其相关调节蛋白的功能，导致细胞质内钙超载，从而降低心肌收缩力和舒张功能。
4.糖基化终末产物的沉积
糖基化终末产物（AGEs）的沉积是发生糖尿病相关并发症的重要原因之一。AGEs可以沉积在血管壁、心肌和内皮细胞中，促进心脏纤维化的发生。AGEs水平越高，心室等容舒张时间越长（反应了舒张功能受损）、血管的僵硬度越高。AGEs在小动脉的沉积也可以导致微血管的重构以及血管病，表现为毛细血管基底膜增厚和微动脉瘤形成。同时伴随有一氧化氮合成减少，进一步导致冠脉血流储备的降低，从而加重了心肌损害。
5.神经体液激活
糖尿病患者体内肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统过早激活，导致过量血管紧张素II和醛固酮的产生，促进心肌细胞肥厚、胶原沉积、成纤维细胞增殖、氧化损伤以及细胞凋亡。此外，血管紧张素II还可以通过促进心肌细胞钙超载，导致心肌缺血。这些变化都导致了心肌收缩和舒张功能障碍，促使了糖尿病心肌病甚至心衰的发生。
临床表现特点
糖尿病心肌病的自然演变过程目前仍不十分清楚。模式动物和临床患者的心脏影像学检查都表明其可以同时出现舒张和收缩功能不全。传统的观点认为糖尿病心肌病起病隐匿，出现进行性舒张功能不全，继而发展成舒张性心衰，可伴有或者不伴有心肌肥厚。因此，舒张性心功能不全是糖尿病心肌病的特征性表现，患者早期多出现类似“限制型”心肌病的改变，表现为射血分数保留的心衰。
然而，糖尿病心肌病也可出现类似“扩张型”心肌病的改变，出现收缩功能障碍和射血分数降低的心衰。动物实验表明，随着糖尿病病程的延长可出现心脏收缩功能障碍。同样，临床观察也发现糖尿病显著增加扩张型心肌病的风险。在静息射血分数正常的无症状性糖尿病患者中，运动可以诱发左室收缩功能障碍，提示其可能已经出现心脏储备功能的减低以及早期收缩功能受损。
传统的观点认为，糖尿病心肌病患者早期表现为“限制型”心功能不全，随着病情的进展可演变为“扩张型”。然而，近来有学者提出“限制型”和“扩张型”改变是糖尿病心肌病的两种不同类型，而不是一种疾病在不同阶段的表现。这种观念目前仍存在争议，需要进一步的研究和更多的证据支持。
临床诊断
糖尿病心肌病目前尚无统一的诊断标准。因其起病隐匿，无症状期较难诊断，当合并心衰时，可以结合以下几点帮助诊断：
患者有明确的糖尿病史（可合并其他危险因素，如高龄、肥胖，或者糖尿病微血管损害的依据），出现心衰的临床症状和体征，超声心动图或者心脏磁共振等辅助检查提示心脏收缩或者舒张功能受损，同时需排除其他原因引起的心肌损害和心衰，包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病、先天性心脏病、病毒感染、中毒、家族性心脏病、浸润性心肌病。
治疗措施
1.生活方式的改善
研究表明，长期低热量饮食可以降低肥胖的糖尿病患者血中甘油三酯的含量，体育锻炼也可以降低心脏的脂质沉积，一定程度提高心脏射血分数。因此，饮食控制和适度的体育锻炼有益于糖尿病心肌病患者心功能的改善。
2.血糖的控制
（1）血糖控制目标
并不是每个糖尿病患者都能从严格血糖管理中获益，其血糖控制目标的制定应遵循个体化原则，结合患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》建议糖尿病合并心衰患者的糖化血红蛋白应＜8％。若有严重低血糖发作史，预期寿命较短，有晚期微血管或大血管并发症，尽管进行糖尿病自我管理教育、适当的血糖监测以及使用包括胰岛素在内的多种有效剂量的降糖药物但血糖仍难达标者，应适度提高糖化血红蛋白控制水平。
（2）降糖药物的选择
随着近些年许多新型降血糖药物的上市，糖尿病患者降糖药物的选择有很多。经典药物二甲双胍可以增加组织对胰岛素敏感性，刺激心肌细胞的葡萄糖摄取，显著降低死亡率和心衰住院率，因此国内外指南均推荐二甲双胍作为糖尿病降血糖治疗的一线用药。对于二甲双胍治疗3个月后血糖仍不能达标或者不能耐受的患者，建议加用其他降血糖药物。此时应优先选择具有明确心血管获益的降糖药，包括GLP－1受体激动剂（如利拉鲁肽）和SGLT－2抑制剂（如达格列净）。
对于合并心衰的糖尿病患者，胰岛素可能增加心血管事件风险。CHARM研究显示，胰岛素治疗增加心血管死亡和心衰住院风险。荟萃分析结果也显示，胰岛素治疗增加全因死亡率风险。因此，对于合并心衰的糖尿病患者使用胰岛素治疗应十分谨慎。
3.抗心衰治疗
常用的抗心衰治疗药物主要包括β受体阻滞剂、ACEi/ARB/ARNI、醛固酮受体拮抗剂以及利尿剂。大型临床试验证实了这些药物对心衰治疗的有效性，而针对于合并糖尿病心衰患者的亚组分析并没有发现这些治疗措施在糖尿病和非糖尿病患者中的疗效有任何不同。虽然β受体阻滞剂可能掩盖低血糖的临床症状并一定程度加重胰岛素抵抗，但是现有的观点依然推荐用于合并糖尿病的心衰患者。同样，ACEi、ARB、醛固酮受体拮抗剂在糖尿病亚组患者中也有心血管获益，获益程度与非糖尿病患者无显著差别。利尿剂的使用虽然使糖耐量受损，并可能导致低钾血症及内脏脂肪沉积，但是这类药物对治疗慢性和急性失代偿性心衰患者依然非常必要，其在糖尿病亚组人群中的疗效与非糖尿病患者相当。因此，现有的临床证据表明，糖尿病合并心衰患者建议遵循传统的心衰治疗策略，其治疗效果与非糖尿病心衰患者无异。
未来展望
对糖尿病心肌病的研究起步较晚，目前的认识还远不及其他常见心肌病（如缺血性心肌病等）那么深入、广泛。未来的研究可以着眼于寻找特异性的生物标志物以辅助诊断、深入阐明发病机制以提供潜在的药物治疗靶点等。