挑战传统后，再获新发现！纳米材料进入肿瘤需要特定的内皮细胞

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将静脉内给药的治疗剂递送至实体瘤取决于它们穿过肿瘤血管的能力。纳米颗粒有助于将化疗药物、生物制剂和核酸等货物运输到肿瘤中，但它们对实体瘤的递送效率较低。当前设计纳米粒子的策略是基于我们对它们如何运输到肿瘤中的理解。研究人员曾设计纳米粒子，通过控制纳米粒子的大小和形状，通过内皮细胞之间的开放间隙被动地穿过血管进入肿瘤。

然而，越来越多的证据表明，主动转运机制介导了大部分纳米颗粒通过内皮细胞跨肿瘤血管的转运。为了设计具有主动转运机制的纳米颗粒，我们需要更深入地了解纳米颗粒和肿瘤内皮界面处的相互作用。

上一年在Nature Materials期刊上，加拿大多伦多大学Warren C. W. Chan等人探讨了纳米颗粒肿瘤渗透的现象，并质疑了纳米颗粒进入实体瘤的机制。

该课题组发现内皮间隙并不是纳米颗粒进入实体肿瘤的原因。取而代之的是，发现多达97％的纳米颗粒是通过内皮细胞的主动过程进入肿瘤的。（Nature Materials：挑战传统! 临床30年后，肿瘤纳米给药机制新发现！）

于此，不禁问道，是否所有的肿瘤内皮细胞都能运输纳米颗粒吗？

成果简介

近日，加拿大多伦多大学Warren C. W. Chan课题组发现体内需要特定的内皮细胞来控制纳米粒子进入实体瘤。他们确定了肿瘤内皮细胞的一个子集，称为纳米颗粒转运内皮细胞 (N-TECs)，它决定了纳米颗粒从血管腔到肿瘤微环境的转运。相关成果发表在ACS Nano上。

图|来自N-TEC的纳米颗粒转运导致局部积累

特定内皮细胞的比例不到21%

研究人员想确定纳米颗粒通过内皮细胞的转运是否发生在整个肿瘤血管系统中。识别参与转运过程的特定内皮细胞可能有助于了解肿瘤如何以及为何积累纳米颗粒。通过尾静脉将聚乙二醇化金纳米颗粒（50 nm）注射到患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠体内。

通过3D成像技术，并使用流式细胞术来测量含有纳米颗粒的肿瘤内皮细胞的比例。结果表明，N-TECs 占肿瘤内皮细胞的比例不到 21%，并且沿肿瘤血管分布不均。也就是说，只有一部分肿瘤内皮细胞可以吸收和运输纳米颗粒。

图|特定肿瘤内皮细胞的纳米颗粒局部转运

图|具有N-TECs和无N-TECs的肿瘤血管形态

具有不同的基因表达谱

此外，含有 N-TECs 的血管与不含 N-TECs 的血管在形态上也是不同。还对 N-TECs 的转录组进行了表征，以了解纳米颗粒转运和非转运肿瘤内皮细胞之间的分子差异。研究发现，与其他肿瘤内皮细胞相比，N-TECs 中有 530 个基因增加，N-TECs 中有 2377 个基因减少。与其他肿瘤内皮细胞相比，N-TECs具有不同的基因表达谱，并显示出与先前已知的血管通透性和转运相关基因的联系。

图|基因分析

纳米粒子进入肿瘤的守门人

纳米粒子在癌症应用中的效用取决于递送到肿瘤的纳米粒子的数量以及这些纳米粒子在肿瘤内的分布方式。分布很重要，因为它决定了对纳米颗粒载体可能靶向的选定细胞的访问。研究表明，N-TEC 充当纳米粒子进入肿瘤的守门人，并影响纳米粒子的递送效率、在肿瘤内的分布以及进入肿瘤细胞的途径。

图|N-TEC控制纳米颗粒的分布和向肿瘤的递送

小结：

综上所述，研究人员确定了肿瘤内皮细胞的一个子集，这些细胞将纳米粒子从血管传输到肿瘤微环境中。这些细胞充当肿瘤的入口，并增加了参与分子进出内皮细胞转运的基因表达。这些细胞沿肿瘤血管不均匀分布。N-TECs 的数量和位置会影响纳米颗粒的递送效率和纳米颗粒在肿瘤微环境中的分布。这些结果解释了在肿瘤微环境中观察到的纳米颗粒的异质分布模式。该研究还开始确定和定义肿瘤细胞异质性对纳米颗粒递送的影响。识别肿瘤中有助于或抑制纳米粒子传递的关键细胞类型可能有助于发现可以预测癌症纳米药物有效性的生物标志物。

参考文献：

Specific Endothelial Cells Govern Nanoparticle Entry into Solid Tumors. ACS Nano 2021.

https://doi.org/10.1021/acsnano.1c04510

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