研究表明：高密度脂蛋白抗炎能力有助于预测心血管疾病风险
来源：复旦附属静安区中心医院心内科
尽管在普通人群中，循环血液中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平与心血管疾病(CVD)风险呈负相关，既往在提高血浆HDL胆固醇水平的药物干预试验结果一直令人失望，而且在很大程度上结果是否定的。随着遗传学研究表明，人类一生中高密度脂蛋白胆固醇水平的高低与心血管疾病的结果并不像预期那样紧密相关，研究焦点已经从作为生物标记物的HDL胆固醇转移到HDL功能指标的测量上。大量研究表明高密度脂蛋白颗粒的功能是介导胆固醇从巨噬细胞泡沫细胞排出，这是抗动脉粥样硬化逆转胆固醇反向运输途径的第一步。
已证实，在一般人群中，HDL胆固醇排出能力与心血管疾病事件呈负相关，与HDL胆固醇水平无关。然而，无论是从干预的角度还是从风险预测的角度来看，胆固醇排出仍然与HDL胆固醇和载脂蛋白A1水平密切相关，而对血浆HDL胆固醇浓度依赖性较小的高密度脂蛋白功能指标更有趣。鉴于HDL的另一个关键生物学作用是预防炎症，考虑到动脉粥样硬化过程具有炎症性质，HDL的抗炎特性可能对其具很高的临床意义。与该假设一致的是，在急性心肌梗死患者中进行的一项小型研究显示，HDL抗炎能力与新生主要心脏事件的较高发生率相关。目前尚不清楚在普通人群中是否存在类似的前瞻性关联。因此，本研究旨在前瞻性地确定当考虑到有心血管疾病危险因素时，HDL的抗炎能力是否与普通人群队列中发生心血管事件相关。为了确定高密度脂蛋白功能的这一指标的相关性，不考虑血浆高密度脂蛋白胆固醇，选择了队内病例对照研究设计，不仅在年龄和性别上匹配参与者，而且在高密度脂蛋白水平上也匹配参与者。
方法及受试人群
HDL的抗炎作用是通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)基因在体外内皮细胞的表达来确定其抗炎能力(结果表明，在没有HDL存在的情况下，单个HDL实现的百分比减少与最大TNFα效应相关)。在PREVEND(预防肾脏和血管终末期疾病) 研究中纳入1997-1998年间，Groningen市28-75岁的所有居民(n=85421),并对其发放一份心血管疾病危险因素和发病率信息的问卷，和一个收集清晨尿样的小瓶。其中共有40856名参与者(47.8%)作出回应。通过排除了使用胰岛素的糖尿病患者及孕妇，将所有尿白蛋白浓度≥10 mg/L，或尿白蛋白浓度<10 mg/L的参与者一起纳入研究共计8592名。将既往有心血管疾病事件的参与者被排除在外。该研究队内病例对照中，369例患者在10.5年的中位随访期间经历了由心血管原因、缺血性心脏病、非致命性心肌梗死或冠状动脉血运重建后第一次心血管事件终点。并在年龄（5岁内）、性别、吸烟状况和HDL方面（最大差异在0.1 mmol/L内）分别与369名对照组进行了匹配。有340例患者和340名配对对照获得了基线样本结果。
图1：高密度脂蛋白抗炎能力测定
人脐静脉内皮细胞与高密度脂蛋白孵育30min后加入TNFα孵育5h。然后提取RNA，检测VCAM-1mRNA的表达。（图1）
在动脉粥样硬化的动物模型和人类动脉粥样硬化斑块中观察到内皮炎症，特别是粘附分子如vcam-1的表达增加。高密度脂蛋白(HDL)被认为是先天免疫系统的一个组成部分，并且已经在体内外研究中表明，它可以减少血管组织中VCAM-1的表达，仅次于其他炎症标志物。
表1：研究参与者的基线特征
中位随访时间病例组(IQR，10.5[9.9-10.8]年)和对照组(IQR，10.4[9.9-10.8]年)没有差异。如表1所示，病例组患者的高血压和糖尿病患病率显著增高，使用降脂药物的次数更多，高敏C反应蛋白(HsCRP)、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B水平也更高。病例组患者胆固醇排出能力明显降低。由于配对过程的结果，各组之间的高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1浓度是相似的。值得注意的是，高密度脂蛋白的抗炎能力在病例组中显著降低，尽管高密度脂蛋白胆固醇水平几乎没有差异(31.6%[15.7-44.2] vs 27.0%[7.4-36.1]；P<0.001)。（表1）
表2：340例对照组和340例配对病例组受试者HDL抗炎能力与心血管事件的关系
模型1：粗+体重指数、饮酒量(<10g/天或≥10g/天)、糖尿病状况、高血压和降脂药物的使用。
模型2：模型1+总胆固醇、载脂蛋白A1和甘油三酯。
模型3：模型2+高敏C反应蛋白、尿白蛋白排泄和估计的肾小球滤过率。
表3：340例配对对照组和340例病例组受试者不同HDL功能指标与心血管疾病相关性的比较
模式1：粗+体重指数，酒精摄入量(<10克/天或≥10克/天)，糖尿病状况，高血压，以及降脂药物的使用。
模型2：模型1+总胆固醇、载脂蛋白A1和甘油三酯。
模型3：模型2+高敏C反应蛋白、尿白蛋白排泄和估计肾小球滤过率。
图2：通过一些参与者水平的特征，评估高密度脂蛋白抗炎能力中，每1个SD发生心血管事件的优势比
如图2所示，高密度脂蛋白抗炎能力与心血管疾病的关联在男性和女性中不同(P=0.008)，在高体重指数与低体重指数的参与者(P=0.003)和高甘油三酯水平与低甘油三酯水平的参与者(P<0.001)也不同。
图3根据HDL抗炎能力判断发生CVD事件的概率
分析表明，当HDL抗炎能力值在−40%—10%范围内时，发生心血管疾病事件的概率近似为常数，而当HDL抗炎能力值较高时，抗炎能力的增加与风险的降低成正比。
图4：HDL抗炎能力和HDL水平与心血管疾病风险的关系相互调整
在心血管疾病风险调整模型中，HDL的抗炎能力与心血管事件的风险呈负相关(OR 0.74 95%CI 0.60-0.92；P=0.007)，在进一步调整HDL胆固醇后保持不变(OR 0.74 95%CI 0.60-0.92；P=0.008)。另一方面，在经心血管疾病危险因素调整后的模型中，血浆HDL胆固醇与较低的CVD风险没有显著关联(OR 1.19 95%CI 0.61-2.33；P=0.60)。进一步调整抗炎能力后，OR略有改变(OR 1.10 95%CI 0.55-2.14；P=0.81)。(图4)
结果
HDL抗炎能力与HDL胆固醇和 HsCRP无相关性。病例组HDL抗炎能力显著低于对照组(31.6%[15.7~44.2] vs 27.0%[7.4~36.1]；P<0.001)，且在完全校正模型中与心血管事件呈负相关(OR 0.74 95%CI 0.61~0.9；P=0.002)。此外，这种关联与心血管疾病终点的所有个体成分大致相似。HDL抗炎作用与胆固醇排出能力无相关性(r=−0.0 2；P>0.0 5)。当在一个模型中结合这两个高密度脂蛋白功能指标时，在完全调整的模型中，这两个指标都与心血管疾病的发生显著且独立相关(外排：OR 0.74；P=0.002；抗炎能力：OR 0.66；P<0.001)。加入HDL抗炎能力改善了Framingham风险评分的风险预测，模型似然比统计从10.50%增加到20.40%(P=0.002)。
结论
研究结果表明，尽管两组基线高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度相似，但健康人群的HDL抗炎能力明显强于发生过心血管事件的患者。HDL的抗炎能力可能有助于预测普通人群的心血管疾病风险。同时，HDL抗炎能力独立于HDL-C和高敏C反应蛋白的水平，以及胆固醇外排能力。并且将HDL抗炎能力加入到Framingham风险评分中，能够提高该模型的风险预测能力。