“临床治愈”不是痊愈？OS、PFS最高疗效未必最好？看不懂的肿瘤指标究竟代表什么！

国产PD-1免疫药物纳入医保，很多患者在问“是不是要换免疫治疗，几种免疫药物谁的效果更好，进口PD-1和国产PD-1该用那个？”

百度一下，充斥着各种“抗癌神药”“治愈癌症”的称号；排除掉骗人的营销号，想问问哪个药更好，得到的又是PFS、OS等一堆缩写的数据对比。

  • 各类文章中频频出现的肿瘤治疗四大终点指标ORR、DCR、PFS和OS都是什么意思？

  • PFS一年，一年后就一定耐药么？

  • OS、PFS最高，疗效就最好么？

  • OS、PFS到底有什么关系？

  • “临床治愈”就真的万事大吉么？

今天，带着这些问题，我们一起学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标，帮助大家更好地进行药物选择！

小贴士

ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），包括ORR和DCR，以ORR最为关键；而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，包括OS和PFS，以OS最为关键。

短期疗效ORR、DCR

根据实体瘤RECIST疗效标准,临床疗效分为以下四种:

1.所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解（CR），如果一个肺癌患者出现肝转移，肺部病灶是原发灶，治疗主要是针对肺部病变，肺部是治疗的靶病灶，肝部病灶是非靶病灶；

2.靶病灶没有完全消失，但病灶有所缩小，减少≥30%且无新发病灶称之为为部分缓解（PR）;

3.如果治疗后靶病灶不减反增，增加≥20%且有新发病灶称之为疾病进展（PD）;

4.如果治疗后患者病灶变化不明显，也没有新的病灶介于PR和PD之间称之为疾病稳定（SD）。

列举完主要的疗效状态，再谈ORR和DCR大家就会更加了解。

ORR（overall response rate，客观缓解率）是CR和PR比例之和，即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。

DCR（Disease control rates，疾病控制率）是CR和PR和SD比例之和，即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。

ORR和DCR两大短期疗效治疗，疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。

OS（ Overall Survival，总生存期）

晚期肿瘤作为很难治愈的疾病，治疗目标非常明确：活的长，活的好，这是临床诊疗领域的共识。

自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS）表示， OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS（Median OS,mOS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。

同样作为长期疗效的指标，与OS的客观不同，PFS是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准），相对主观。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。

PFS(progression-free survival，无进展生存期)

学术定义：PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。

通俗说法：就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。

一般临床上也以中位PFS（Median PFS，mPFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。

肿瘤治疗疗效的灵魂五问

1. PFS获益能完全转化为OS获益么？

不一定

比如说JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但2018年ASCO年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026研究，NEJ026研究是一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点，但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR=1.00;95% CI, 0.68-1.48)。

2. 临床实践中，PFS与OS之间的关系？

OS=PFS1+PFS2...+...PFSN

在临床实践中，患者往往经过多线治疗，经过多个治疗方案，而OS与PFS的关系可表示为OS=PFS1+PFS2...+...PFSN，以往我们曾介绍过一个经过五线治疗、正在进行六线治疗的案例：与晚期肺癌斗智斗勇的5年，精准诊疗+全程管理重燃生命之火，一线AP方案9个月进展，二线免疫治疗3个月进展，三线GP方案4个月进展，四线G+易瑞沙12个月进展，五线A+G+易瑞沙14个月进展，六线泰瑞沙已经使用9个月尚未进展，目前患者已经存活超过53个月。

3. OS、PFS最高，疗效就最好么？

不一定

总生存时间OS、无进展生存期PFS越长，疗效越好，难道还有可质疑的么？

举个例子：

2019年3月28日，基于全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189的优秀数据，NMPA正式批准K药联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌。研究显示，在安慰剂联合化疗组交叉接受K药单药治疗的情况下，K药联合化疗带来了显著的OS获益，两组中位OS分别为22.0个月和10.6个月（HR=0.56）。

2020年6月19日，卡瑞利珠单抗获得NMPA批准联合培美曲塞和卡铂用于驱动基因阴性不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。获批是基于全球首个针对中国人群的非小细胞肺癌一线免疫联合化疗的III期研究CameL研究。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为27.9个月和20.5个月（HR 0.73）。

单看27.9个月的总生存期突破两年大关，打造了免疫一线史上最长的总生存期。但是卡瑞利珠单抗单抗的疗效就一定是高于K药么？答案或许存在一定争议。

在KEYNOTE-189研究中，化疗组中位OS为10.6个月，K药组22个月，而CameL研究化疗组中位OS为20.5个月，与KEYNOTE-189研究中K药组的数据相差无几，当然临床研究受纳入患者种族等一系列因素的影响。所以单看两个研究的OS数据，可能并非能直接对比两个药物的疗效，这里很多人都忽略了一个指标HR。在肿瘤学随机临床试验（RCT）中，经常使用风险比（HR）来估计至事件发生时间终点的治疗效果，如OS和PFS。HR提供了整个研究期间试验组和对照组之间风险率比值的估计值。如KEYNOTE-189中，OS之间的HR值为0.56，降低了44%的死亡风险；CameL研究OS之间的HR值为0.73，降低了27%的死亡风险。也就是说HR越低越好。当然，这只是但从统计学的角度分析，临床实验中药物选择也会受疗效、可及性、经济负担等多因素共同影响。

4. 中位PFS 10.9个月，到时间就一定耐药么？

不是，更长更短都有可能

再举个例子，克唑替尼一线治疗ALK融合NSCLC的PROFILE 1014研究中，mPFS10.9个月,这里的中位PFS是在临床试验中，有一半的人在这个时间内耐药了，但还有一半的人没有耐药。mPFS代表的是“总体水平”，实际到个人，差异很大，不到10.9个月就耐药，或者超过10.9个月很久都没耐药，都是有可能的。同理mOS也一样。

5. “临床治愈”是完全痊愈么？

并不是

同样以ALK为例，这个靶点被誉为“钻石突变”，因为患者预后非常好，且亚裔患者治疗的效果更佳，以塞瑞替尼的ASCNED-8研究为例，3年OS率高达93.1%，即93.1%的患者都活过了3年，让更多的患者看到“临床治愈”的希望。

这里有个概念叫临床治愈，什么意思呢？如果癌症病人经过治疗，5年后做检查还没有发现肿瘤复发迹象就算是临床治愈了，包括查体、血液检查、影像检查等。临床治愈只是人为地划了个界限，不能说4年11个月和5年零一月就有多大的差别，5年后再复发的几率很小，资料显示大约10-20％的样子。

因此，临床治愈不是真的治愈、治好了，癌症治疗可能是一场马拉松，科学治疗，定期复查，遵从医嘱，才能跑的更远！

END

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