急性缺血性脑卒中的管理
王新润 王占稳 翻译 徐道妙 校对
摘要
目的：对急性缺血性脑卒中的治疗现状进行简要的综述。
数据来源：PubMed上可用的文献。
研究选择：我们选择了里程碑式的研究、近期临床试验、观察性研究，以及过去10年卒中治疗方面的专业指南。
数据提取：确定符合条件的研究，并总结指南推荐的结论。
数据综合：在过去的60年里，卒中死亡率一直在下降，因此在美国，卒中已经从第二大死亡原因下降到第五大死亡原因。这一趋势可能与最近卒中治疗进展有关，强调了早期识别和早期血运重建的重要性。近年来的研究表明，早期识别急性缺血性脑卒中、急诊介入治疗以及在专门的脑卒中中心治疗可显著降低脑卒中相关的发病率和死亡率。然而，卒中仍然是全球第二大死亡原因，也是造成后天性长期残疾的首要原因，给全球带来了沉重的经济负担。
结论：缺血性脑卒中的合理治疗对降低死亡率和发病率至关重要。卒中的管理涉及多学科，它从患者入院开始并不局限于入院时间。
关键词：脑水肿、半暗带、二级神经元损伤。
在20世纪90年代之前，AIS的治疗选择有限，主要集中在症状管理、二级预防和康复方面。之后，两个突破性研究彻底改变了整个急性缺血性脑卒中领域。在美国国立神经疾病和卒中研究所（NINDS）里程碑式研究的基础上，急性卒中护理的第一个突破性创新是1995年美国联邦药物管理局（FDA）批准IV型组织型纤溶酶原激活剂（IV-tPA）。在之后大约20年的时间里，IV-tPA一直是主要的治疗手段，直到2015年，更复杂的临床试验显示血管内治疗(EVT)有更好的临床结果。ICU优化患者生理机能的其他策略可以在血管重建以及出院到康复之间进行交互。
早期识别
缺血性脑卒中在社区和院内中都有可能发生，并且肯定会被旁观者和/或病史提供者识别。早期识别可以激活患者的卒中生存链（图1）。卒中是一种临床诊断，患者的临床表现和一些特征可以用来诊断卒中患者。紧急医疗系统在检测、筛查和转运卒中患者到接受场所中起关键作用。
院前管理
工作流程和有组织的护理系统可以有效地减少治疗时间的延迟（图1）。随着配备了CT扫描仪和远程医疗链接的移动卒中单元（MSU）的部署，识别患者和治疗管理可能会更加精确和高效。最近的研究表明，与常规救护车运送到急诊科（ED）相比，MSU的实施提高了收费率，并减少了IV-tPA管理时间和从进门到用药的时间。从理论上讲，在入院前也可以启动脑出血（ICH）的治疗方法，例如控制血压和抗凝逆转。除了使用常规量表（如神经系统健康卒中量表（NIHSS））进行临床检查以外，还成功验证了几种院前量表和对大血管阻塞（LVO）严重卒中的迅速识别（表3）。
急诊、卒中治疗团队以及卒中编码
卒中团队可以为卒中患者提供全天候服务。该小组由急诊医学、血管神经学/神经外科和放射科的专科医生组成；还有高级护理人员、护士、临床药剂师、治疗师和技术人员以及实验室人员。在急诊科，远程医疗可以有效和准确地识别脑卒中综合征。在准确识别卒中患者方面，使用数字观察相机（STRokE-DOC）的脑卒中小组远程评估，双向视听会诊优于电话咨询，在AIS患者中使用IV-tPA的比例比ICH更高，但对整体功能结局没有影响。在伴有LVO的AIS再通的新时代，远程医学系统有助于提高对需要血管内治疗的卒中患者的认识，从而获得更好的功能结局和生活质量。
神经影像学
可以在专科MSUs的院前水平实施常规的非对比CT，其有足够的敏感性可以排除像蛛网膜下腔出血或脑出血所致的出血性卒中。艾伯塔省卒中计划早期CT评分（ASPECTS）旨在使用头颅非对比CT扫描来确定大脑中动脉（MCA）梗塞的严重程度。在10个预定义区域（范围0-10）中，任何早期缺血迹象都从最高得分10中减去1分（图2）。快速动脉闭塞评估/ NIHSS高且大脑外观正常或ASPECTS大于6的患者（图2A）意味着可能没有梗塞，可能实施了血运重建策略。CT或较低的ASPECTS的早期梗塞迹象通常与预后不良和出血转变有关（图2B）。根据目前的指南，CT的时间和初步数据报告的时间应在20分钟以内。CT血管造影（CT-A）可以有效检测LVO，并提供有关患者的血管解剖结构和卒中病因的有用信息（图3）。基于其快速的获取，现在许多机构都采用了CT融合（CT-P）技术，通过对最大时间（T-max）穿越和脑血容量阈值的定量分析来评估脑血流量（CBF）。缺血性“核心”（CBF <30％）的定量和“半暗带”或处于危险中的组织的估计（T-max> 6 s）可以为治疗决策提供即时信息。临床试验表明，核心/半暗带灌注不匹配比大于1.8可能表明EVT是否合格（图4）。预测梗塞的CT-P阈值取决于卒中症状出现至影像学检查的时间，影像学检查至再灌注的时间以及再灌注的质量。为此，包括CT-A/CT-P或MRI高级成像的过程不应延迟静脉溶栓或EVT。
血运重建
高级卒中管理的主要目标是血运重建和限制二级神经元损伤。部分患者可以进行静脉溶栓和EVT。
静脉溶栓
1995年，第一个具有里程碑意义的临床试验证明了IV-tPA的安全性和有效性，将AIS治疗从单纯的对症治疗转变为对时间高度敏感的治疗。它表明，如果在症状发作的前3个小时内使用IV-tPA，则90天之内只有极少或没有残疾的可能性要高出至少30％。尽管治疗组症状性出血增多，但IV-tPA组与安慰剂组之间的死亡率差异不显著。虽然到目前为止，IV-tPA是唯一的AIS治疗措施，但在美国，IV-tPA的使用率仅为所有AIS患者的3.2–5.2％。低治疗率的主要原因之一是IV-tPA的时间窗口有限。根据欧洲研究显示，急性缺血性卒中后3到4.5小时内使用阿替普酶（Alteplase）进行溶栓治疗（ECASS-3），美国心脏协会/美国中风协会（AHA / ASA）在2009年将IV-tPA窗口从3小时延长至4.5小时 以及其他排除标准。该治疗窗口时间的扩展使IV-tPA的使用率提高到20％。
最近，临床试验表明，影像学而不是已知的发病时间(最后一次见正常)可以指导临床医生利用急性脑卒中显示的时间差异来治疗患者。来自欧洲多中心临床试验MRI指导的不明原因卒中的溶栓治疗（WAKE-UP）的数据表明，当使用MRI标准时，几乎50％的清醒状态下的卒中和白天不明原因的卒中都是IV-tPA候选者。但是，成本、物理筛查所花费的时间以及与扫描仪之间的距离通常很远，这显然限制了其实施。在卒中发作后长达9小时的灌注成像指导的溶栓治疗（EXTEND）临床试验中，使用CT-P成像来评估IV-tPA的是否合格，并建议IV-tPA的有效性和安全性可以延长至长达9个小时，而血运重建最多可延续24个小时。
Tenecteplase是一种新型的血栓溶解剂，具有纤维蛋白原高特异性和较长的半衰期，可以单剂给药，在最近的临床试验中取得了令人鼓舞的结果。在血栓切除术治疗缺血性卒中之前，替奈普酶与阿替普酶比较（EXTENT-IA-TNK）试验表明，对于适合EVT的AIS患者，替奈普酶比阿替普酶更能提高再灌注率和功能结局。当用于没有LVO的患者时，替奈普酶似乎有效，并且具有与阿替普酶相似的副作用。但是，此时，替奈普酶尚未获得FDA批准用于AIS患者的IV溶栓治疗，并且AHA/ASA的推荐水平与阿替普酶不相同。这可以解释为什么许多机构没有采用替奈普酶作为AIS的溶栓剂。
血管内治疗
FDA对IV-tPA的批准革新了急诊神经病学的整个领域。但是，由于住院治疗延迟，高达69％的中风患者不符合接受IV-tPA的条件。在过去的三年中，由于EVT的应用，AIS治疗的时间窗有所扩大，并为医师提供了更强大的治疗武器。EVT的成功与否可以通过血运重建的程度或质量来确定。脑梗塞溶栓（TICI）量表是一种标准化不同程度的再灌注的工具，从无灌注（TICI 0）到完全灌注（TICI 3）（表4）。TICI评分2B至3分通常被认为是成功的再灌注。先前的研究没有显示EVT的结果得到改善，也减少了最初对干预AIS的乐观态度。但是，这些临床试验的研究设计因不要求LVO的图像证明，使用较旧的技术进行凝块恢复以及卒中至穿刺时间延长而受到批评。自2015年以来，多项研究表明，标准医疗服务和EVT可以改善在症状发作6个小时、8小时或12小时内进行EVT的近端MCA或颈内动脉（ICA）闭塞的AIS患者的总体预后。汇总的荟萃分析表明，与单纯的标准疗法相比，现代EVT可使功能预后更好的几率增加一倍以上，并且在90天时死亡率或实质出血风险没有任何显著差异。在100例接受EVT治疗的患者中，有38例的功能转归优于标准医疗。至少一名患者的改良兰金量表（mRS）降低1分的需要治疗数（NNT）为2.6。仅查看在血栓切除术前接受IV-tPA的患者亚组，EVT的益处仍然很可观，因此，在静脉注射IV-tPA后仍应继续进行EVT。也有人建议，不应该仅根据年龄来取消EVT，超过80岁的患者也可能受益于EVT。两项最新的临床试验表明，如果临床缺陷与梗塞面积之间不匹配或影像学上的灌注不匹配，则时间窗口可进一步延长至症状发作后24小时。这些试验使我们摆脱了任意的时钟时间限制，并改变了我们对卒中和“生物钟”的看法。在大多数这些试验中，平均NIHSS评分为16或更高，同时，进一步的临床试验是有必要的，以调查EVT对LVO造成轻微脑卒中（NIHSS <5）的疗效。
重症监护病房管理
吸氧和通气
如果患者的血氧饱和度低于94％，则可能需要补充氧气。神经功能迅速恶化、意识丧失和反射减弱，维持气道是首要任务，否则可能会导致并发症，例如误吸，低氧血症和高碳酸血症，这可能导致继发性神经元损伤。高压氧被证明对AIS患者无效或甚至有害，应当避免使用。对于那些呼吸衰竭和无法从呼吸机脱机的重症AIS患者，可能需要长期气管切开术。早期气管切开术的益处尚有争议，但目前正在研究脑卒中需要机械通气患者早期气管切开术2（SETPOINT-2）前瞻性临床试验。（ClinicalTrials.gov：NCT02377167）
血压
作为脑自动调节的一部分，在AIS的急性期通常会升高血压，从而使缺血区域的灌注最大化。但是，严重的高血压会导致梗死后出血，高血压性脑病以及心肺和肾脏并发症。当前的AHA / ASA指南建议在开始的24-48小时内将血压目标设定为小于或等于220/120mmHg的允许性高血压水平。但是，这些血压变量仅在患者未进行任何急性干预（例如IV-tPA或EVT）时适用。如果患者接受IV-tPA，则发生出血性转化的风险会增加，并且在进行IV-tPA之前应将血压降低至小于或等于185/110mmHg，一旦给予IV-tPA血压应降至或小于或等于180/105mmHg。对于EVT，再灌注损伤和出血性转化是值得关注的。因此，EVT期间和之后必须密切监测血压。一项回顾性队列研究表明，在EVT期间将MAP目标维持在70–90mmHg，有助于改善功能预后。当前的AHA/ASA指南建议EVT后的血压应小于或等于180/105mmHg。但是，该指南未考虑EVT期间达到的再灌注程度。在成功复通的患者（定义为TICI 2b和TICI 3）中，最佳术后血压可能低于指南中规定的水平，以最大程度地减少再灌注损伤和ICH的风险。如果达到成功的EVT，收缩压目标低于或等于160 mm Hg的中度血压控制可降低ICH的发生率和死亡率。Anadani等人证实，如果患者能够成功进行再通，则与更高的血压相比，术后血压在121至140 mmHg范围内与功能预后改善相关。从这些数据来看，EVT后的血压应该根据再通的程度进行个体化。
AIS患者应避免低血压和血容量不足。理想情况下，低血压的病因应该通过非侵入性的方式来确定，如即时重症超声。在纠正血容量不足时，应避免使用低渗溶液，因为有增加水肿形成的风险。药物性高血压的临床应用尚不明确，因此对急性非心源性栓塞性缺血性卒中（SETIN-HYPERTENSION）患者进行随机多中心安全性和有效性的临床试验（ClinicalTrials。gov：NCT01600235），目的是确定去氧肾上腺素对心源性栓塞性脑卒中患者的安全性和有效性。
血糖控制
有证据表明，由于多种潜在机制，例如内皮功能障碍，氧化应激增加和纤维蛋白溶解受损，与正常血糖相比，AIS后最初24小时持续存在院内高血糖与不良预后相关。但是，在NINDS资助的卒中高血糖胰岛素网络研究（SHINE）临床试验中，与以“刻度”方式将血糖维持在80至180 mg/dL的标准胰岛素治疗方案相比，强化静脉胰岛素治疗方案将血糖控制在80至130 mg/dL，与90天时预后改善无关。强化胰岛素治疗方案与明显的低血糖事件和需要更高水平的护理有关。为此，合理的方法是治疗高血糖，使血糖水平达到140-180mg/dL，并密切监测以预防AIS患者出现低血糖。
脑水肿
MCA或ICA的大面积梗塞发病率高达80％有关。存在有大半球性脑梗塞（LHIs）的患者脑水肿和快速神经系统恶化的风险增加，导致出现“恶性MCA梗塞”（MMI）。超过50％的MCA区域（图2B）显示低密度，或在颅内出血14小时内梗死体积大于145 cc，这两者都是恶性症状最可靠的预测指标，表明颅内高压、脑疝、并且需要去骨瓣减压术（DHC）。减轻颅内压升高并且避免LHI伴有明显水肿的脑疝形成的最终干预措施是DHC手术。两项欧洲临床试验评估了DHC手术在60岁及以下患者中的获益情况。对这些试验的汇总分析表明，DHC不仅可以将死亡率降低50％，而且可以改善长期功能预后。避免死亡的NNT为2（mRS=6），而避免死亡和最严重至中度严重残疾的NNT为4（mRS=4-6）。最小至中度残疾（mRS=0-3）的存活患者比例从21％增加到43％。换句话说，DHC导致死亡的绝对危险度降低了49％，mRS=2（12％），mRS=3（10％）和mRS=4（29％）的患者比例绝对增加。
治疗大脑中动脉严重梗死的减压术（DESTINY-II）临床试验评估了DHC在60岁以上患者中的预后情况。这表明DHC可提高生存率，但大多数幸存者均患有严重残疾 （mRS=4-5）。在所有这些试验中，DHC均在48小时内进行，目前尚无“等待观察策略”的迹象（例如，等待神经系统恶化或影像学中线移位）。然而，DHC的理想时机仍不明确，需要更多的数据，包括规范的医疗管理。此外，有利的功能预后的定义以及何种程度的残疾被认为是可接受的，这两点仍是有争议的。对于危重的AIS患者此外还需要外科手术，如可以采用脑室外引流术治疗脑积水，行枕下颅骨切除术治疗后颅窝/小脑梗死伴危及生命的脑水肿。
与三个欧洲DHC试验相比，NINDS资助的临床试验半梗死相关肿胀试验恶化后进行去骨瓣减压术和硬膜切开术（HeADFIRST）并未发现DHC比标准化药物治疗在死亡率或发病率有益处（其中包括标准血糖（葡萄糖<200mg/dL），高钠血症（钠<155mEq/dL）和高渗疗法。这就提出了一个问题，即是否应在DHC之前试用保守的方法。
关于在MMI中使用高渗疗法的资料非常缺乏，降低颅内压的证据主要是从创伤性脑损伤文献中推断出来的。尽管在MMI中缺乏明确的证据，但使用甘露醇或高渗盐水(HTS) 的高渗疗法已被提议可减少细胞毒性水肿。没有确切的数据表明一种高渗剂是否优于另一种，可以根据其各自的副作用进行选择。使用HTS的潜在并发症是体液超负荷、肺水肿、低血钾、心律不齐、高氯血症性代谢性酸中毒、急性肾损伤和稀释性凝血病。为避免水肿反复，HTS应逐渐减少用量，并且在24小时内绝不允许血清钠水平下降超过10–12 mEq/L。甘露醇的潜在并发症包括急性肾损伤，利尿引起的低血压，ICP反弹，电解质失衡（低/高钠血症）和酸/碱紊乱。
格列本脲是一种磺酰脲类药物，由于其在神经元、星形细胞和内皮细胞中的磺酰脲受体-1-瞬时受体电位的褪黑素-4通道上的离子特性，已被认为是治疗脑水肿的潜在药物。最近静脉注射格列本脲治疗大脑半球梗死后脑肿胀的安全性和有效性(GAMES-RP)临床试验表明，脑水肿和中线移位显著减少，而对预后没有影响。一项由行业赞助的III期研究正在进行中，该研究旨在评估静脉注射BIIB093(格列本脲)治疗大半球梗死后的严重脑水肿(CHARM)临床试验的有效性和安全性，该临床试验验证了磺脲类药物格列本脲类似的假设。（ClinicalTrials.gov:NCT0286495）。
发热和目标体温调节
观察性研究已经证明了发热对卒中后每一项预后测量的有害影响。似乎发热对（体核温度[Tc]> 37.5°C）ICU严重脑损伤患者有影响。临床研究表明，低温治疗（Tc，34–35°C）对控制脑水肿和颅内高压具有潜在作用。一项研究评估了目标体温调节对LHI患者死亡率和神经系统结局的影响，但未能显示出更好的功能结局趋势。最近，与急性缺血性卒中单纯最佳药物治疗相比，欧洲最大的缺血性脑卒中后低温治疗随机临床试验(EURO-HYP) 、多中心、随机、III期临床试验中，急性缺血性脑卒中低温治疗加最佳药物治疗因无效而停止。同样，在LHIs后使用低温治疗和DHC，基于低温治疗的危害，减压手术加上低温治疗占位性脑卒中(DEPTH-SOS)的研究提前终止。对脑损伤患者进行发热预防的持续影响(INTREPID)随机临床试验正在验证一个假设，即中风后早期预防发热达到正常体温(Tc = 37°C)与改善预后相关(clinical trials.gov: NCT02996266)。虽然缺乏高质量的数据支持缺血性脑卒中后的发热控制，但建议重症脑卒中患者和药物治疗难治性发热患者在ICU接受一定程度的发热预防。
康复
早期活动被认为对于AIS后最大程度的功能恢复和独立性非常重要。动物模型表明，在卒中后7-14天，神经可塑性和皮质重组促进改善功能预后达到峰值，并可持续约1个月。早期康复被认为可以进一步增强这种动态的卒中后阶段，并有助于患者获得针对残留失能的代偿机制。数据显示，即使在ICU患者中，早期康复和康复强度也与更好的功能预后相关。然而，早期活动的最佳强度和时机仍然不确定。卒中后ⅢA期极早期康复试验（AVERT）临床试验表明，频繁且延长康复时间的极早期动员（卒中后<24小时）会降低良好的预后。但是，剂量反应分析表明，在急性卒中后早期进行短暂和频繁的活动可能是有益的，而长时间的卧床休息会降低取得良好结局的几率。此外，需要进行随机对照试验来阐明这些不确定性。
营养
与所有重症神经系统疾病患者一样，应在48小时内开始肠内营养，以避免蛋白质分解代谢和营养不良。小口径鼻十二指肠喂养管可以减少发生误吸事件的风险。AIS患者必须评估言语和吞咽功能，以确定是否需要经皮行肠胃造口术来长期进行肠内营养支持。
风险因素调整(二级预防)
AIS亚型/病因的分类基于Org 10172多中心试验在急性卒中治疗中的定义，包括以下内容：1）大动脉粥样硬化，2）心脏栓塞，3）小血管阻塞，4）其他确定病因的中风，和5）未确定病因的中风（隐源性）。需要进行彻底检查（包括血管成像，MRI，带气泡评估的胸腔超声心动图（用于分流评估），血脂检查和血红蛋白A1C等）以确定潜在的病因，并制定适当的继发性卒中预防措施。抗血小板疗法是预防卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的重要治疗基石。阿司匹林是最常用的药物，因为它相对安全，便宜且可广泛获得。如果在发病后48小时内服用，可以降低AIS发生后2-4周的急性期复发性卒中的风险。对16项二级预防性试验的荟萃分析得出结论，阿司匹林可将复发性缺血性卒中的风险降低22％，并且在AIS发生后的最初几周内作用最强。P2Y12抑制剂氯吡格雷是AIS中另一种常用的抗血小板药。亚洲主要原住民的急性小卒中或短暂性脑缺血发作（CHANCE）试验表明，与单独使用阿司匹林相比，卒中后阿司匹林和氯吡格雷联合治疗21天可降低轻度卒中（NIHSS <4）或TIA后90天卒中发生率（双重抗血小板治疗），并且并未显示出血风险增加。在急性缺血性卒中和高风险TIA（POINT）试验中，氯吡格雷和阿司匹林能够以更多种族差异再现这些结果。最后，占40％的心脏栓塞性卒中可能需要进行充分的抗凝治疗以防止复发。但是，根据梗塞面积的不同，充分抗凝可能会在卒中后立即导致出血性转化。对于这些患者，在卒中后10-14天内结合充分抗凝的抗血小板治疗的初始策略已被广泛接受，并且基于临床试验证明在这段时间内卒中复发的风险极小。对于某些来源不确定的栓塞性卒中患者，可能需要进行长期心脏监护，以增加诊断阵发性心房颤动的效率。
他汀类药物是血脂异常的首选药物，血脂异常是动脉粥样硬化疾病的重要危险因素。近年来，研究表明，他汀类药物具有降低血脂的多种功效，包括抗血栓形成、抗炎和内皮保护。通过积极降低胆固醇水平预防卒中（SPARCL）临床试验评估了他汀类药物对继发性卒中的预防作用，并证明高强度阿托伐他汀可降低致命性和非致命性中风复发，在颈动脉狭窄组中效果最高。该研究包括小血管闭塞，大血管性动脉硬化和病因不明的患者，不包括心源栓塞性卒中患者。最近的临床试验表明，约70 mg/dL的胆固醇低密度脂蛋白水平可降低卒中复发。尽管一些研究表明他汀类药物治疗会增加ICH的风险，但其他汇总分析未能证明这种关系。
结论
在过去的几十年中，血管神经病学新时代引入了多项新发明，使更多的患者接受急诊治疗，从而改善了预后。尽管有这些突破性的变化，但在美国的多个州，患有卒中危险因素（例如糖尿病，高血压和高脂血症）的患者人数不断增加，因此，将来重点应转移到患者教育和预防上，以减少导致严重残疾或死亡的卒中发生率。
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