7例进行性核上性麻痹临床首发症状特点
进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）又称Steele-Richardson-Olszewski综合征，由Steele等于1964年最早提出，是一种神经系统变性疾病，主要累动眼神经核以上脑部结构，临床表现以姿势不稳和跌倒，垂直注视麻痹，运动障碍（迟缓或僵直），假性球性麻痹以及额叶功能障碍为主要表现的疾病[1]，病理改变主要为神经原纤维缠结（NFTs）和（或）神经毡细丝（NTs），临床以经典类型PSP理查森型（PSP-Richardson’s syndrome,PSP-RS）为最典型、最常见的类型，PSP-帕金森综合征型（PSP-Parkinsonism,PSP-P）次之[2]，尽管有多数患者有着经典的临床表现，仍有部分不典型临床患者，难以与帕金森病、皮质基底节变性、多系统萎缩等疾病相鉴别[3,4,5]，而随着更多不同类型病例报道出现，进一步让该疾病的诊断更加困难多样化[6]，本文收集了我院2010-2019年诊治的7例患者（首发症状、临床、影像及预后等），结合该病最新诊断标准[1]对其进行总结，进一步探讨该病临床特点，以期为疾病诊治提供更多参考和依据。
1 临床资料
1.1 对象与方法
1.1.1 研究对象
收集2010～2019年收治的7例临床及影像学诊断PSP，诊断依据2017年国际运动障碍学会进行性核上性麻痹协作组组织专家对PSP制定最新诊断标准[1]，并对其临床、影像进行随访，对其是否进展情况进行电话随访。
1.2 方法
1.2.1 临床基本资料
收集患者病历资料，包括性别、年龄、既往病史[包括高血压史、糖尿病史、冠心病史、脑血管疾病史、吸烟史和饮酒史]、病程、首发症状、体征、影像学变化以及预后等。
1.2.2 辅助检查
收集所有患者的实验室检测结果，包括常规化验如血常规、凝血系列、生化全项（包括血钾、肌酐、血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同型半胱氨酸（Hcy）及超敏C反应蛋白（hs-CRP），完善血梅毒、EB病毒、艾滋（HIV）等相关疾病检测。
1.2.3 影像学检查
所有患者均行头颅影像学评价，包括头颅核磁及血管检查，同时进行临床及影像学复查随访。
2 结果
2.1 临床特点及首发症状见表1
7例患者为5男2女，年龄56～74岁，均为慢性病程，进展性加重，临床表现主要以走路及姿势不稳伴摔倒为主要症状，2例早期出现震颤及肌张力异常，4例患者早期出现头晕，表现为头昏沉感，无明显视物旋转等，不伴恶心视物成双等，2例存在不明原因的焦虑抑郁，所有患者于出现主要症状4年内出现典型的垂直性眼肌麻痹，多数患者约6～8年需他人帮助生活，且出现反应迟钝，头后仰位，翻身及转身困难等情况。
2.2 实验室及辅助检查
所有患者入院常规检测（血、尿常规，生化）均未见明显异常，同时梅毒、EB病毒、艾滋等感染性疾病相关检测均未见明显异常，同时行认知量表（MMSE）及焦虑抑郁量表评估患者智能及情绪障碍提示2例存在MMSE异常，2例合并焦虑或抑郁状态。
2.3 影像学检查
所有患者头颅核磁血管提示未见明显血管狭窄，7例患者中6例在随访期间出现典型的PSP核磁影像改变，均在发病的5年内观察到相似影像学改变，核磁T1的矢状位可见中脑萎缩，被盖部明显变细，部分凹陷，呈现典型的“蜂鸟征”改变见图1～2，且在核磁T2的冠状位，中脑呈现“鼠耳征”见图3～4），第三脑室扩大见图5～6，见图1(1)-(6)患者测量中脑/脑桥长轴比值均小于0.5,1例患者由于失访，在发病2年后的核磁未看到典型改变。
3 讨论
3.1 PSP的发病机制及诊断标准
PSP是一种散发性疾病，研究发现其可能与基因突变、环境及饮食有关[7,8,9]，既往研究发现MAPT(microtubule-associated protein tau,MAPT）基因与导致PSP的相关病理联系紧密，其基因位点在17q21.3，包括16个外显子，由于基因的连锁不平衡方式遗传，MAPT主要有两个扩展单倍体型（H1和H2），该基因负责编码神经元微管相关蛋白tau，也是目前该病研究的主要发病机制之一，tau蛋白主要分布在神经元轴突中，对于微管的稳定和组装起着至关重要的作用，其中包括三到四个与微管结合的重复（R）域，异常的tau蛋白会丧失其发挥这种作用的能力，从而导致疾病的发生。重复（R）区域数量的异常与疾病的类型相关[10],PSP与皮质基底节变性（Corticobasal Degeneration,CBD）、嗜银颗粒病等患者大脑中聚集了大量沉积物，这些沉积物由异常的高磷酸化的tau蛋白组成，其包含4个重复（4R-tau）域，而在阿尔茨海默症（Alzheimer disease,AD）患者大脑沉积物中同时含有4R-tau和3R-tau，另外pick病中以3R-tau为主[11]，系上述相关疾病病理改变的鉴别要点。
由于该病的临床异质性，2017年国际运动障碍学会进行性核上性麻痹协作组组织专家对PSP制定最新诊断标准，PSP诊断标准基于核心特点及支持特点，分为确诊的、很可能的、可能的和提示性进行性核上性麻痹，其诊断标准兼顾典型（RS）及非典型的PSP类型[1]。1.隐匿起病，病程逐渐进展。2.发病年龄>40岁。3.核心体征及症状（从轻到重分为1-3级）：1）眼球运动障碍（O):O1垂直核上凝视麻痹，O2垂直扫视速度异常减慢，O3眼睑失用症（眼睑睁开不能随意，与眼睑痉挛的区别）。2）姿势不稳（P):P1 3年内出现无诱因的反复自发性跌倒，P2 3年内出现后拉试验阳性趋势，P3 3年内出现后拉试验后退2步或以上。3）运动障碍（A):A1 3年内出现进行性冻结步态，A2帕金森症状、轴性运动迟缓及僵硬，美多巴治疗效果差或抵抗，A3帕金森症状，伴有不对称的震颤（和/或）左旋多巴反应良好。4）认知功能障碍（C):C1言语障碍，表现为非流利性（和/或）变异性进行性失语或进行性言语失用，C2额叶认知障碍/行为相关表现，C3皮质基底节综合征。4.支持性特征性改变：1）临床支持点：存在左旋多巴抵抗，运动减退，痉挛性构音障碍，吞咽困难、畏光等表现。2）中脑萎缩或代谢不足，存在纹状体突触后多巴胺能神经元变性。
随着越来越多研究的进展，早期跌倒和经典的核上凝视性麻痹不明显时，PSP临床表型异质性被大家所重视，也陆续发现更多的亚型[6]，如：PSP-进行性非流利性失语型（PSP-non-fluent variant primary progressive aphasia,PSP-nfv PPA),PSP-皮质基底节综合征型（PSP-corticobasal syndrome,PSP-CBS),PSP-小脑型（PSP-cerebellar,PSP-C），多数以临床首发症状命名，部分亚型最终可发现为典型的PSP-RS型，部分患者可能病程后期仍不会出现RS型经典的临床特征，进一步尸检病理改变提示与经典的PSP相比，主要区别在于tau蛋白聚集部位不同，从而产生不同临床表现[6]。本组7例患者从首发症状与疾病进展表现考虑拟诊可能的PSP-RS,PSP-P（见表格1），提示临床以经典型病例（RS型）较为常见，PSP-P型次之，与既往报道[1,6]相符，本组一例患者起病以冻结步态起病，首诊考虑不除外PSP-PGF型，表现为患者走路启动困难，启动后可正常行走，但患者进展较快，1年内出现摔倒，且在3年内出现垂直性眼肌麻痹，与该病既往报道不符，最后考虑诊断PSP-RS型。
3.2 PSP的临床特点及首发症状
既往研究[8,12]针对PSP的临床研究发现其典型症状包括：运动性僵硬，运动迟缓，沟通，吞咽困难，眼球运动以及步态与头晕平衡障碍，而主要核心症状与体征为垂直性眼肌麻痹以及姿势不稳，为之后临床诊断研究提供必要依据，随着研究深入，越来越多临床亚型出现，Respondek等[13]通过总结4166篇文章后确定了可预测PSP的临床特征，包括以下4个功能特征：眼球运动功能障碍，姿势不稳，运动障碍和认知功能障碍，与最新诊断标准[1]相符，可进一步将该疾病亚型进行分类。
本组7例患者在随访期间均出现典型的垂直性眼肌麻痹及姿势异常，且多数在发病三年内出现，各病例分别在随访后期出现轻度痴呆，表现为反应迟钝，记忆力尚可，研究[2]认为该病主要累及额叶皮层下受损，而皮层相对功能正常，临床多表现为反应敏捷度下降，所以记忆力保留，语言组织能力相对正常。
本组患者多数在6-8年后生活需要他人帮助，PSP-P后期亦出现典型PSP-RS改变，与既往报道[6]该病病程较为符合，其中两例PSP-P患者早期因被肌张力高，伴或不伴震颤，给予美多巴治疗效果不佳，后期出现典型眼肌麻痹，结合影像学最终疾病得以诊断，提示左旋多巴抵抗在于帕金森疾病鉴别的重要性，有研究显示[5]PSP-P患者中美多巴对震颤治疗效果更差，可以作为其与PD鉴别指标之一。
此外，两例PSP-P患者早期出现不明原因的焦虑及抑郁状态，Painous[14]通过观察PSP患者与PD患者，结果显示PSP相对于PD出现视觉，运动，认知，行为和头晕的频率更高，超过50%的PSP患者在诊断出现冷漠和焦虑，情绪低落和记忆注意执行症状，进一步提示早期焦虑及抑郁症状在鉴别两者之间的提示意义。
疾病的早期识别对诊断及治疗有重要意义，Giagkou[2]对既往多项研究统计显示，PSP最初的症状是不典型“头晕”，表现为不稳感，可能为平衡不良及跌倒的前兆，另一部分患者早期为咽部不适，勒紧及不适感，随即发展为构音障碍，影响吞咽功能，此外亦有部分患者表现为情绪不稳、烦躁或淡漠，甚至抑郁，从而首诊于精神科医生，而垂直性凝视麻痹可能早期表现为眼干、视物不清或复视而就诊于眼科，与Painous[14]报道类似，提示早期识别症状重要型，本组患者4例均出现不同程度抑郁及焦虑，约1～2年后出现该病典型临床表现，提示早期识别该症状重要性，临床中见到主诉视力差或不明原因焦虑的老年患者应重视查体及病史详细询问，避免漏诊。
3.3 PSP的影像学改变
多数研究[15,16]基于PSP的头颅核磁进行总结，提示“蜂鸟征”、“牵牛花征”及“鼠耳征”的诊断特异度均达100%，形成原因系疾病病变部位累及中脑，随着疾病的进展，中脑顶盖、被盖部萎缩明显，中脑嘴变尖，使中脑、脑桥和小脑整体上形似“蜂鸟”，而中脑被盖部萎缩后在核磁轴位可见形似“牵牛花”，同时由于中脑前后径变短，中脑导水管扩张，四叠体池增大，核磁轴位可见形似“鼠耳”。
本研究7例患者六例出现典型“蜂鸟征”、“鼠耳征”，提示该病诊断，此外Owens研究发现[17]发现进行性核上性麻痹组的中脑脑桥长轴比明显降低，并且小于或等于0.52对进行性核上麻痹诊断的特异性为100%，本组患者进一步测量两者之比发现6例患者的核磁中脑脑桥长轴之比均小于0.5，与本报道相符，进一步支持该病诊断。
3.4 PSP的治疗及预后
该病目前尚无有效药物治疗，且预后差，多数患者于发病5年后需要他人照顾，治疗目前仅仅局限于对症及缓解症状治疗[6]，由于tau蛋白在该病主要病理中发挥重要作用，目前针对tau蛋白免疫治疗及基因治疗[15,18]正在逐步开展，具体疗效仍有待研究，此外研究发现他汀类药物可能与PSP风险和运动障碍呈负相关[19]，仍需大样本研究进一步证实。
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文献出处：郑志东,冯凯.7例进行性核上性麻痹临床首发症状特点[J].阿尔茨海默病及相关病杂志,2020,3(04):293-297.