Nature|成骨祖细胞的发现和运动提高骨密度和免疫新机理

2021年2月24日，美国西南医学中心和霍华德休斯研究所Sean Morrison研究组在Nature在线发表题为A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis的研究论文。该研究首次鉴定了成体骨髓中的动脉周细胞，发现了一个全新的受机械力调控的动脉周祖细胞龛，并首次报道了机械力通过激活成骨祖细胞上的Piezo1受体调节成骨祖细胞和淋巴祖细胞，为延缓器官衰老、防治衰老相关的骨质疏松和免疫功能缺陷提供了新型潜在的干预靶标。

骨髓内包括了两种干细胞谱系。其中，造血干细胞是所有血液细胞的始祖细胞，其具有自我更新能力，在发育过程中及应激条件下能够分化成包括髓系和淋巴系在内的血细胞。另外，骨髓内骨骼干细胞也具有自我更新能力，能够分化成脂肪细胞、成骨细胞等所有间充质细胞。在成体骨髓中，瘦素受体阳性细胞（LepR+ cells）是一种骨髓内血管周细胞（pericyte），其中包含有骨骼干细胞、成骨祖细胞、成脂祖细胞及其他多种细胞类型。同时，瘦素受体阳性细胞具有强大的分泌作用，能够生成造血干细胞需要的生长因子如干细胞生长因子（Stem Cell Factor, SCF）、成脂需要的因子如脂联素（Adiponectin），及成骨需要的因子比如Osteolectin。

Morrison实验室之前发现了一种新型的骨骼干细胞生长因子Osteolectin。Osteolectin是一种由瘦素受体阳性细胞高表达的分泌蛋白，其可以激活瘦素受体阳性细胞表面的整合素a11相关信号，从而促进成骨。

本研究中，沈博博士发现Osteolectin特异性表达在骨髓动脉周细胞上，而不表达于静脉周细胞。谱系示踪实验显示，Osteolectin阳性细胞（Osteolectin+ cells）是一种具有成骨功能的成骨祖细胞，它们在体内不断更替并持续形成大部分的成体新生骨骼。Osteolectin+ cells可生成干细胞生长因子，并特异性地支持一部分动脉周边的淋巴祖细胞。淋巴祖细胞分化进一步形成成熟淋巴细胞，包括B细胞和T细胞。在Osteolectin+ cells中条件性地敲除干细胞生长因子会减少骨髓内动脉周淋巴祖细胞的数量，减少李斯特菌感染后淋巴器官中淋巴细胞的数量，降低小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。

这项研究揭示，运动产生的机械力能够通过动脉血管传递给骨髓中的细胞，而对于机械力的感知在骨髓中动脉周细胞介导的成体骨骼新生中起到了非常重要的作用。更有意思的是，动脉周细胞生成干细胞生长因子SCF维持动脉周淋巴祖细胞数量和功能的过程也依赖于外界机械刺激。该研究发现，骨髓中动脉周细胞感受的压力减少时（比如运动受力减少，或者传导力的关键受体Piezo1被敲除），这些细胞的增殖会相应减少，从而导致新生骨和淋巴细胞减少，并最终导致骨质变差和免疫功能的减弱。

骨髓内的干细胞微环境随着我们的衰老而发生改变。成骨干细胞/祖细胞和淋巴细胞随衰老出现明显的减少，引起骨量、骨密度降低和免疫功能减弱，但是这些衰老伴随的造血和成骨功能的变化机制尚不明确。该研究发现，骨髓内动脉周细胞随着衰老显著减少，而运动能够促进小鼠体内动脉周细胞的增殖，并有效提高骨强度和淋巴祖细胞数量。这一研究结果部分地解释了为什么运动可以提高骨密度和免疫功能。

综上所述，该工作首次鉴定了成体骨髓内动脉周细胞作为成骨祖细胞，并发现了成骨祖细胞受机械力调控的机制，部分解释了运动提高免疫功能和骨密度的机理。

据悉，Sean Morrison研究员为该论文的通讯作者。沈博博士为该研究论文的第一作者。Morrison实验室的张景筑博士，杜黎明博士，Zhiyu Zhao博士，西南医学中心儿童研究所的柳欣博士和贾月萌参与了这项工作。合作者们包括西南医学中心陈志坚实验室的胡水清博士，德克萨斯A&M大学牙学院的赵瑚教授和伊亚婷博士，悉尼大学生物医学工程系的居理宁教授和赵耘铎等等。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03298-5